El perfilado completo del tumor revela porqué el osteosarcoma no responde a la inmunoterapia

El perfilado completo de las muestras del tumor recogidas de pacientes con osteosarcoma muestra que los factores múltiples contribuyen a las reacciones tradicionalmente pobres observadas del tratamiento con los inhibidores inmunes del punto de verificación, según la nueva investigación Del Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson.

El estudio, publicado hoy en las comunicaciones de la naturaleza, encontradas que infiltración del tumor por las células inmunes, de actividad baja pobres de células de T disponibles, de una falta de neoantigens inmune-estimulantes, y de caminos de inmune-supresión del múltiplo toda la cosechadora para humedecer reacciones a la inmunoterapia.

Este estudio es importante no sólo porque se centra en un cáncer raro, pero fija la base para entender las razones polifacéticas que este cáncer no responde a la inmunoterapia, a pesar de tener ciertos sellos que sugieran que. La comprensión de esas razones y el comenzar a escogerlas aparte hace comienzan a darnos líneas de mira en cómo conseguir alrededor de los métodos del tumor de derribar el sistema inmune.”

Andy Futreal, Ph.D., silla del remedio Genomic, autor correspondiente

El osteosarcoma es el tumor sólido más común que se presenta del hueso, aunque hay apenas 900 cajas diagnosticadas cada año en los E.E.U.U., según la Sociedad del Cáncer americana. El cáncer afecta lo más común posible a adolescencias y a adolescentes. Cuando está diagnosticado en los primeros tiempos, el tratamiento con quimioterapia de combinación y la cirugía logra tasas de supervivencia del aproximadamente 70%, pero el osteosarcoma metastático se asocia a tasas de supervivencia abajo del 30%.

Estos cánceres son marcados por un gran número de cambios y de mutaciones genomic, que ofrecen a menudo mayor potencial para que la inmunoterapia sea efectivos, Futreal explicado. Sin embargo, los inhibidores inmunes del punto de verificación no han probado hasta ahora efectivo en juicios clínicas del osteosarcoma.

Este estudio intentó caracterizar el perfil inmune de las muestras del tumor del osteosarcoma, que es investigación solamente posible en una institución como el Doctor en Medicina Anderson que trate un número importante de estos pacientes.

El entero-genoma realizado los investigadores, el ARN, y la secuencia del receptor del linfocito T, el immunohistochemistry, y el arsenal reverso de la proteína de la fase que perfilaba en 48 muestras del tumor de pacientes pediátricos y adultos con primario, recayeron y osteosarcoma metastático. La mayoría de las muestras era de la recaída (el 23%) y de cánceres metastáticos (del 51%).

Los cambios Genomic en estas muestras eran similares a ésos denunciados previamente por el campo, y había pocas diferencias entre los tipos de la muestra. En contraste con otros tipos del cáncer, los cambios genomic en estos osteosarcomas no correspondieron a un aumento en la expresión de proteínas transformadas, o a los neoantigens, que se piensan para estimular una inmunorespuesta contra el tumor.

Los investigadores también mostraron que el grado de infiltración de la célula inmune en el tumor era generalmente más inferior que el de otros tipos del tumor, tales como cáncer de pulmón y melanoma, donde están más efectivos los inhibidores inmunes del punto de verificación. Además, las células de T en el tumor visualizaron un bajo de la actividad, mostrado por las muescas inferiores del clonality.

El análisis de la expresión génica reveló tres clases distintas dentro de las muestras estudiadas, correspondiendo con los niveles de infiltración inmune. Los tumores “calientes” tenían el grado más alto de infiltración inmune, pero también tenían alta actividad en varios caminos de la transmisión de señales que suprimieron actividad inmune.

Inversamente, los tumores “fríos” tenían los niveles más bajos de la infiltración inmune, de la expresión disminuida del antígeno humano del leucocito (HLA) - una molécula importante para comunicar con las células inmunes - y de un número más elevado de genes con baja del número de copia, haciendo señales una inestabilidad genomic más alta.

Interesante, la expresión creciente del gen PARP2, que se podría apuntar por los inhibidores disponibles de PARP, fue asociada a la infiltración inmune inferior en los osteosarcomas “fríos”, soportando el análisis razonado para los estudios que exploraban una combinación de los inhibidores de PARP y del bloqueo del punto de verificación, el co-autor explicado Andrew Livingston, M.D., el profesor adjunto de la oncología médica del sarcoma y la pediatría.

“Entendiendo la interacción entre la genómica del tumor y la inmunorespuesta, estamos más bien equipados determinar a los pacientes del osteosarcoma que son más probables beneficiarse de inmunoterapia,” dijimos a Livingston. “Estas conclusión ponen la base para las juicios clínicas nuevas que combinan agentes de la inmunoterapia con terapias apuntadas o célula-basadas para perfeccionar los resultados para nuestros pacientes.”