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La signalisation de lipide des cellules bêtas a lié à la polarisation inflammatoire de macrophage

Les cellules bêtas productrices d'insuline dans le pancréas produisent-elles inconsciemment un signe que des aides leur propre cession en diabète de type 1 ?

Ce semble être le cas, selon la recherche de signalisation de lipide dirigée par Co par Sasanka Ramanadham, Ph.D., professeur de cellule, biologie de développement et intégratrice à l'université de l'Alabama à Birmingham, et Charles Chalfant, Ph.D., professeur de la biologie cellulaire, de la microbiologie et de la biologie moléculaire, université de la Floride du sud.

La recherche a étudié les signes qui pilotent des cellules de macrophage dans le fuselage à deux phénotypes différents des cellules immunitaires activées. Le type M1 attaque des infections par la phagocytose, et par la sécrétion des signes qui augmentent l'inflammation et les molécules qui détruisent des microbes. Les actes de type de m2 pour résoudre l'inflammation et à la réparer ont endommagé des tissus.

Les maladies auto-immune résultent de l'inflammation supportée, où les cellules immunitaires attaquent son propre fuselage. En diabète de type 1, les macrophages et les cellules de T infiltrent le pancréas et attaquent des cellules bêtas. Pendant qu'ils meurent, la production d'insuline baisse ou disparaît.

Le chercheur Ramanadham d'UAB a passé des décennies étudiant la signalisation de lipide en diabète de type 1. Chez la Floride du sud, Chalfant étudie la signalisation de lipide dans le cancer, et son laboratoire fournit des compétences de spectrométrie de masse pour les deux études. La spectrométrie de masse est une approche très sensible pour recenser différentes classes des lipides et pour mesurer les abondances de tels lipides.

Les chercheurs concentrés sur une enzyme particulière, une phospholipase appelée A2beta de Ca2+-independent, ou un iPLA2beta. Cette enzyme hydrolyse des glycerophospholipids de membrane dans la membrane cellulaire pour relâcher un acide gras et un lysophospholipid, qui seuls peuvent moduler des réponses cellulaires. D'autres enzymes peuvent alors convertir ces acides gras en lipides bioactifs, que le laboratoire de Ramanadham a montrés comme lipides d'iPLA2beta-derived, ou IDLS. L'IDLS peut être l'un ou l'autre de lipides pro-inflammatoires qui introduisent le phénotype du macrophage M1 ou les lipides de pro-résolution qui introduisent le phénotype de macrophage de m2, selon lequel les voies sont les plus en activité. En outre, l'IDLS sont relâchés par la cellule, ainsi elles pourraient participer à la signalisation de cellule-à-cellule.

Les cellules bêtas et les macrophages expriment l'activité d'iPLA2-beta.

Pour regarder la façon dont les abondances d'IDLS pourraient affecter l'inflammation, les chercheurs ont étudié des souris d'iPLA2beta-knockout et les souris avec des cellules bêtas dans le pancréas ont conçu aux overexpress iPLA2beta.

Des macrophages des souris d'iPLA2beta-knockout ont été isolés et classiquement puis activés pour induire le phénotype M1. Les chercheurs ont alors mesuré les eicosanoids d'iDL produits par les macrophages qui ont manqué d'iPLA2beta. Comparé aux macrophages activés sauvages de type, les macrophages knockout ont produit les prostaglandines moins pro-inflammatoires et plus d'un resolvin appelé de pro-résolution spécialisé D2 de médiateur de lipide. Les deux modifications étaient compatibles avec la polarisation au phénotype de m2, une condition inflammatoire réduite.

Réciproquement, les macrophages des souris avec les cellules bêtas qui overexpressed iPLA2beta ont montré la production accrue des eicosanoids pro-inflammatoires et du resolvin réduit D2, par rapport aux souris sauvages de type, réfléchissant une condition et une polarisation inflammatoires améliorées au phénotype M1.

Ces découvertes, pour la première fois, indiquent une association entre les changements sélecteurs des eicosanoids et les médiateurs de pro-résolution spécialisés de lipide avec la polarisation de macrophage et, de plus, que les substances appropriées de lipide sont modulées par activité d'iPLA2beta. Avant tout, nos découvertes dévoilent la possibilité que les événements déclenchés en cellules bêtas peuvent moduler le macrophage -- et susceptible l'autre cellule immunitaire de îlot-infiltration -- réactions.

À notre connaissance, c'est la première démonstration de la signalisation de lipide produite par des cellules bêtas ayant un choc sur une cellule immunitaire qui obtient des conséquences inflammatoires. Nous pensons que les lipides produits par des cellules bêtas peuvent entraîner la propre mort des cellules. »

Sasanka Ramanadham, Ph.D., professeur de la biologie de cellules, de développement et intégratrice à l'université de l'Alabama à Birmingham

En outre, « tandis que le centre principal des études de diabète de type 1 est sur déchiffrer les composantes d'immunologie du procédé de la maladie, nos études portent au premier rang d'autres facteurs également importants, tels que la lipide-signalisation localement produite, qui devrait être considérée comme dans la recherche des stratégies efficaces pour éviter ou retarder le début et l'étape progressive du diabète de type 1. »

Source:
Journal reference:

Nelson, A.J., et al. (2020) Macrophage polarization is linked to Ca2+-independent phospholipase A2β-derived lipids and cross-cell signaling in mice[S]. Journal of Lipid Research. doi.org/10.1194/jlr.RA119000281.