L'exposition prolongée à une paire de protéines antioxydantes peut alimenter l'hypertrophie de foie

Toute la durée est contestée par des oxydants -- molécules ou composés réactifs qui retirent des électrons d'autres molécules -- souvent avec l'effet inverse, couramment désigné sous le nom de la tension oxydante. En conséquence, tous les organismes ont évolué les défenses antioxydantes spécialisées. Chez l'homme et d'autres animaux multicellulaires, cette défense dépend d'une protéine NRF2 appelé et de son inhibiteur, KEAP1.

Dans une étude neuve, publiée le 24 février 2020 dans le tourillon de la hépatologie, une équipe des scientifiques, aboutie par des boursiers post-doctoraux Feng le, PhD, et Laura Antonucci, PhD, et l'auteur Michael supérieur Karin, PhD, professeur distingué de la pharmacologie et de la pathologie à l'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie, proposent que l'exposition prolongée à NRF2 et à KEAP1 puisse contribuer à l'hypertrophie des affections hépatiques de foie et de stéatose hépatique.

NRF2 (le facteur associé par 2 érythroïdes nucléaires de facteur 2) est le régulateur principal de la réaction antioxydante. Quand les cellules sont en bonne santé et non soulignées par des oxydants, les niveaux de NRF2 sont le bas maintenu par KEAP1 (protéine ECH-associée comme Kelch 1), qui dégrade continuellement NRF2.

Mais en réponse à la tension oxydante, KEAP1 est inactivé, relâchant NRF2 de son adhérence inhibitrice. Les niveaux NRF2 établissent par la suite dans la cellule avec la protéine écrivant le noyau, où il stimule l'expression des nombreux gènes qui codent pour les enzymes et d'autres protéines qui détoxifient les oxydants nuisibles.

En pouvant réduire le choc dévastateur de la tension oxydante, le système KEAP1-NRF2 a été longtemps pensé pour nous protéger contre le cancer et le vieillissement. Et beaucoup d'effort a été consacré au développement des activateurs NRF2 pour les maladies de prévention contre le cancer et de lié à l'âge. Beaucoup de tels composés sont vendus aux mémoires de nourriture biologique en tant que remèdes anti-vieillissement. »

Michael Karin, auteur supérieur

Mais la recherche ces dernières années a constaté que plusieurs cancers, y compris des cancers de foie et de poumon, hébergent les mutations qui découplent NRF2 de KEAP1, proposant que l'activation NRF2 persistante puisse ne pas être une si bonne chose après tout. Quelques chercheurs croient maintenant que les cellules cancéreuses peuvent réellement employer NRF2 pour se protéger contre la radiothérapie et la chimiothérapeutique.

Utilisant un modèle neuf de souris dont les cellules de foie expriment une forme de KEAP1-resistant de NRF2, de Karin et de collaborateurs a constaté que l'activation persistante de NRF2 chez ces souris a eu comme conséquence l'hypertrophie rapide et spectaculaire du foie, connue sous le nom d'hépatomégalie. Chez l'homme, l'hépatomégalie peut apparaître après prendre une overdose d'insuline, exposition aux toxines variées, à certain viral et aux infections bactériennes ou comme indicateur d'une maladie sous-jacente, telle que la cirrhose et le cancer de foie.

Puisque l'hépatomégalie de NRF2-induced est assimilée à l'hépatomégalie insuline-induite, qui compte sur l'activation d'une protéine kinase AKT appelé, l'équipe de recherche a vérifié la participation de l'insuline et de l'AKT dans l'hépatomégalie de NRF2-induced.

Bien qu'aucune preuve pour la production excessive d'insuline n'ait été découverte, les scientifiques ont constaté qu'AKT (autrement connu comme protéine kinase B) a été activé dans des foies exprimant la forme dégradation-résistante de NRF2. Les scientifiques ont également découvert cela inversion complète produite par AKT inhibante de l'hépatomégalie et de la réfection rapide de la taille de foie normale et physiologie chez les souris. Et cette production persistante de causes continuelles de l'activation NRF2 des facteurs de croissance qui activent AKT.

Fonctionnant avec le Sun Co-correspondant de Beicheng auteur, DM, un chirurgien de foie à la Faculté de Médecine d'université de Nanjing en Chine, l'équipe également rapportée que l'hépatomégalie humaine par laquelle est provoqué exposition ou hépatite chronique active de toxine nécessite également l'activation NRF2, la signalisation améliorée de facteur de croissance et la stimulation de l'activité d'AKT.

En plus de l'hypertrophie de foie, les scientifiques ont dit l'accumulation excessive de la graisse NRF2 produite par activation persistante et de glycogène, proposant que NRF2 puisse également être impliqué dans l'affection hépatique de stéatose hépatique, telle que l'affection hépatique de stéatose hépatique sans alcool et la stéatohépatite sans alcool -- troubles métaboliques courants affectant des millions d'Américains.

Les découvertes neuves, ont indiqué Karin, proposent que des inhibiteurs d'AKT, certains dont ont été déjà évalués chez l'homme pour leur activité anticancéreuse, peuvent être efficaces dans la demande de règlement et l'inversion de l'hépatomégalie, qui affecte plus de 200 millions de personnes mondiales.

Source:
Journal reference:

He, F., et al. (2020) NRF2 Activates Growth Factor Genes and Downstream AKT Signaling to Induce Mouse and Human Hepatomegaly. Journal of Hepatology. doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.023.