L'esposizione prolungata ad un paio delle proteine antiossidanti può rifornire l'ingrandimento di combustibile del fegato

Tutta la vita è sfidata dagli ossidanti -- molecole o composti reattivi che eliminano gli elettroni da altre molecole -- spesso con effetto contrario, citato comunemente come sforzo ossidativo. Di conseguenza, tutti gli organismi hanno evoluto le difese antiossidanti specializzate. In esseri umani ed in altri animali multicellulari, quella difesa dipende da una proteina chiamata NRF2 ed il suo inibitore, KEAP1.

In un nuovo studio, pubblicato il 24 febbraio 2020 nel giornale dell'epatologia, un gruppo degli scienziati, piombo dai colleghi postdottorali Feng, PhD e Laura Antonucci, PhD e l'autore Michael senior Karin, il PhD, professore distinto di farmacologia e di patologia alla scuola di medicina di San Diego dell'università di California, suggerisce che l'esposizione prolungata a NRF2 e a KEAP1 possa contribuire all'ingrandimento del fegato e delle affezioni epatiche grasse.

NRF2 (il fattore riferito 2 degli eritrociti nucleari di fattore 2) è il regolatore matrice della risposta antiossidante. Quando le celle sono in buona salute ed unstressed dagli ossidanti, i livelli di NRF2 sono minimo tenuto da KEAP1 (proteina ECH-associata del tipo di Kelch 1), che sta degradando costantemente NRF2.

Ma in risposta allo sforzo ossidativo, KEAP1 è inattivato, rilasciante NRF2 dalla sua pinsa inibitoria. I livelli NRF2 successivamente costruiscono all'interno della cella con la proteina che entra nel nucleo, in cui stimola l'espressione di numerosi geni che codificano per gli enzimi ed altre proteine che disintossicano gli ossidanti nocivi.

Potendo diminuire l'effetto devastante dello sforzo ossidativo, il sistema KEAP1-NRF2 lungamente è stato pensato per proteggerci da cancro e dall'invecchiare. E molto sforzo è stato dedicato allo sviluppo degli attivatori NRF2 per prevenzione del cancro e le malattie relative all'età. Molti tali composti stanno vendendi ai negozi bio come rimedi antinvecchiamento.„

Michael Karin, autore senior

Ma la ricerca negli ultimi anni ha trovato che parecchi cancri, compreso fegato ed i cancri polmonari, harbor le mutazioni che disaccoppiano NRF2 da KEAP1, suggerenti che l'attivazione persistente NRF2 non potesse essere così buona cosa dopo tutto. Alcuni ricercatori ora ritengono che le cellule tumorali possano realmente usare NRF2 per proteggersi da radiazione e da chemioterapia.

Facendo uso di nuovo modello del mouse di cui le celle di fegato esprimono un modulo di KEAP1-resistant di NRF2, di Karin e dei collaboratori ha trovato che l'attivazione persistente di NRF2 in questi mouse ha provocato l'ingrandimento rapido e drammatico del fegato, conosciuto come l'epatomegalia. In esseri umani, l'epatomegalia può comparire dopo overdosing dell'insulina, l'esposizione alle varie tossine, a determinate infezioni virali e batteriche o come indicatore di una malattia di fondo, quali la cirrosi ed il cancro di fegato.

Poiché l'epatomegalia di NRF2-induced è simile dall'all'epatomegalia indotta da insulina, che conta sull'attivazione di una chinasi proteica ha chiamato AKT, il gruppo di ricerca ha studiato la partecipazione di insulina e di AKT nell'epatomegalia di NRF2-induced.

Sebbene nessuna prova per eccessiva produzione dell'insulina sia scoperta, gli scienziati hanno trovato che AKT (altrimenti conosciuto come chinasi proteica B) è stato attivato in fegati che esprimono il modulo degradazione-resistente di NRF2. Gli scienziati egualmente hanno scoperto quello inversione completa prodotta AKT d'inibizione dell'epatomegalia e del ripristino della rapida della dimensione di fegato normale e la fisiologia nei mouse. E quella produzione persistente di cause croniche di attivazione NRF2 dei fattori di crescita che attivano AKT.

Lavorando con il Sun co-corrispondente di Beicheng autore, il MD, un chirurgo alla facoltà di medicina di università di Nanjing in Cina, il gruppo del fegato egualmente ha riferito che quell'epatomegalia umana da cui è causato l'esposizione della tossina o l'epatite autoimmune egualmente comporta l'attivazione NRF2, la segnalazione migliorata di fattore di crescita e lo stimolo di attività di AKT.

Oltre all'ingrandimento del fegato, gli scienziati hanno detto l'eccessiva capitalizzazione del grasso prodotta attivazione persistente NRF2 e del glicogeno, suggerendo che NRF2 possa anche partecipare all'affezione epatica grassa, quali l'affezione epatica grassa analcolica e lo steatohepatitis analcolico -- disordini metabolici comuni che pregiudicano milioni di Americani.

I nuovi risultati, hanno detto Karin, suggeriscono che gli inibitori di AKT, alcuni di cui già sono stati valutati in esseri umani per la loro attività anticancro, potessero essere efficaci nel trattamento e nell'inversione dell'epatomegalia, che pregiudica più di 200 milione persone universalmente.

Source:
Journal reference:

He, F., et al. (2020) NRF2 Activates Growth Factor Genes and Downstream AKT Signaling to Induce Mouse and Human Hepatomegaly. Journal of Hepatology. doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.023.