Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

A exposição prolongada a um par de proteínas antioxidantes pode abastecer a ampliação do fígado

Toda a vida é desafiada por oxidante -- moléculas ou compostos reactivos que removem os elétrons de outras moléculas -- frequentemente com o efeito adverso, referido geralmente como o esforço oxidativo. Conseqüentemente, todos os organismos evoluíram defesas antioxidantes especializadas. Nos seres humanos e em outros animais multicellular, essa defesa depende em cima de uma proteína chamada NRF2 e seu inibidor, KEAP1.

Em um estudo novo, publicado 24 de fevereiro de 2020 no jornal da hepatologia, uma equipe dos cientistas, conduzida por companheiros pos-doctoral Feng, PhD, e Laura Antonucci, PhD, e autor Michael superior Karin, PhD, distinto professor da farmacologia e da patologia na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California, sugere que a exposição prolongada a NRF2 e a KEAP1 possa contribuir à ampliação do fígado e das infecções hepáticas gordas.

NRF2 (factor nucleares 2 relacionado do factor 2 erythroid) é o regulador mestre da resposta antioxidante. Quando as pilhas são saudáveis e unstressed por oxidante, os níveis de NRF2 estão a um ponto baixo mantido por KEAP1 (Kelch-como a proteína ECH-associada 1), que está degradando constantemente NRF2.

Mas em resposta ao esforço oxidativo, KEAP1 é neutralizado, liberando NRF2 de seu aperto inibitório. Os níveis NRF2 constroem subseqüentemente dentro da pilha com a proteína que incorpora o núcleo, onde estimula a expressão dos genes numerosos que codificam para as enzimas e as outras proteínas que desintoxicam oxidante prejudiciais.

Podendo reduzir o impacto devastador do esforço oxidativo, o sistema KEAP1-NRF2 tem sido pensado por muito tempo para proteger-nos do cancro e do envelhecimento. E muito esforço foi dedicado à revelação dos activadores NRF2 para a prevenção do cancro e doenças relativas à idade. Muitos tais compostos estão sendo vendidos em lojas do alimento natural como remédios antienvelhecimento.”

Michael Karin, autor superior

Mas a pesquisa tem encontrado nos últimos anos que diversos cancros, incluindo o fígado e os câncers pulmonares, abrigam as mutações que decuplam NRF2 de KEAP1, sugerindo que a activação NRF2 persistente não pudesse ser uma coisa tão boa afinal. Alguns pesquisadores acreditam agora que as células cancerosas podem realmente usar NRF2 para se proteger da radiação e do chemotherapeutics.

Usando um modelo novo do rato cujas as pilhas de fígado expressassem um formulário de KEAP1-resistant de NRF2, de Karin e de colaboradores encontrou que a activação persistente de NRF2 nestes ratos conduziu à ampliação rápida e dramática do fígado, conhecida como a hepatomegalia. Nos seres humanos, a hepatomegalia pode aparecer após overdosing da insulina, exposição às várias toxinas, a determinadas infecções virais e bacterianas ou como um indicador de uma doença subjacente, tal como a cirrose e o cancro do fígado.

Porque a hepatomegalia de NRF2-induced é similar à hepatomegalia insulina-induzida, que confia na activação de uma quinase de proteína chamou AKT, a equipa de investigação investigou a participação da insulina e do AKT na hepatomegalia de NRF2-induced.

Embora nenhuma evidência para a produção excessiva da insulina fosse descoberta, os cientistas encontraram que AKT (se não sabido como a quinase de proteína B) foi activado nos fígados que expressam o formulário degradação-resistente de NRF2. Os cientistas igualmente descobriram aquele reversão completa produzida AKT de inibição da hepatomegalia e da restauração rápida do tamanho de fígado normal e fisiologia nos ratos. E essa produção persistente das causas crônicas da activação NRF2 de factores de crescimento que activam AKT.

Trabalhando com o Beicheng co-correspondente Sun autor, a DM, um cirurgião na Faculdade de Medicina da universidade de Nanjing em China, equipe do fígado igualmente relatou que essa hepatomegalia humana por que é causado a exposição da toxina ou a hepatite auto-imune igualmente envolvem a activação NRF2, a sinalização aumentada do factor de crescimento e a estimulação da actividade de AKT.

Além do que a ampliação do fígado, os cientistas disseram activação persistente a acumulação excessiva produzida da gordura NRF2 e do glycogen, sugerindo que NRF2 possa igualmente ser envolvido na infecção hepática gorda, tal como a infecção hepática gorda não alcoólica e o steatohepatitis não alcoólico -- desordens metabólicas comuns que afetam milhões de americanos.

Os resultados novos, disseram Karin, sugerem que inibidores de AKT, alguns de que têm sido avaliados já nos seres humanos para sua actividade anticancerosa, podem ser eficazes no tratamento e na reversão da hepatomegalia, que afecta mais de 200 milhão pessoas no mundo inteiro.

Source:
Journal reference:

He, F., et al. (2020) NRF2 Activates Growth Factor Genes and Downstream AKT Signaling to Induce Mouse and Human Hepatomegaly. Journal of Hepatology. doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.023.