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La exposición prolongada a un par de proteínas antioxidantes puede aprovisionar de combustible la ampliación del hígado

Toda la vida es desafiada por los oxidantes -- moléculas o composiciones reactivas que quitan electrones de otras moléculas -- a menudo con el efecto nocivo, designado común la tensión oxidativa. Por lo tanto, todos los organismos han desarrollado defensas antioxidantes especializadas. En seres humanos y otros animales multicelulares, esa defensa depende de una proteína llamada NRF2 y su inhibidor, KEAP1.

En un nuevo estudio, publicado el 24 de febrero de 2020 en el gorrón del Hepatology, personas de científicos, llevadas por los becarios postdoctorales Feng lo, doctorado, y Laura Antonucci, doctorado, y autor Michael mayor Karin, doctorado, profesor distinguido de la farmacología y de la patología en la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California, sugiere que la exposición prolongada a NRF2 y a KEAP1 puede contribuir a la ampliación del hígado y de las enfermedades del higado grasas.

NRF2 (el factor relacionado 2 eritroides nucleares del factor 2) es el regulador principal de la reacción antioxidante. Cuando las células son sanas y unstressed por los oxidantes, los niveles de NRF2 son ciclón guardado por KEAP1 (Kelch-como la proteína ECH-asociada 1), que está degradando constante NRF2.

Pero en respuesta a la tensión oxidativa, KEAP1 se desactiva, liberando NRF2 de su mordaza inhibitoria. Los niveles NRF2 construyen posteriormente dentro de la célula con la proteína que incorpora el núcleo, donde estimula la expresión de los genes numerosos que cifran para las enzimas y otras proteínas que desintoxican los oxidantes dañinos.

Pudiendo reducir el impacto devastador de la tensión oxidativa, el sistema KEAP1-NRF2 se ha pensado de largo para protegernos contra cáncer y el envejecimiento. Y mucho esfuerzo se ha dedicado al revelado de los activadores NRF2 para la prevención de cáncer y las enfermedades relativas a la edad. Muchas tales composiciones se están vendiendo en los almacenes de la comida sana como remedios antienvejecedores.”

Michael Karin, autor mayor

Pero la investigación ha encontrado estos últimos años que varios cánceres, incluyendo cánceres del hígado y de pulmón, abrigan las mutaciones que desemparejan NRF2 de KEAP1, sugiriendo que la activación persistente NRF2 puede no ser una tan buena cosa después de todo. Algunos investigadores ahora creen que las células cancerosas pueden utilizar real NRF2 para protegerse contra la radiación y la quimioterapia.

Usando un nuevo modelo del ratón cuyas células de hígado expresan una forma de KEAP1-resistant de NRF2, de Karin y de colaboradores encontró que la activación persistente de NRF2 en estos ratones dio lugar a la ampliación rápida y dramática del hígado, conocida como hepatomegalia. En seres humanos, la hepatomegalia puede aparecer después de overdosing de la insulina, de la exposición a las diversas toxinas, a ciertas infecciones virales y bacterianas o como indicador de una enfermedad subyacente, tal como cirrosis y cáncer de hígado.

Porque la hepatomegalia de NRF2-induced es similar a la hepatomegalia insulina-inducida, que confía en la activación de una cinasa de proteína llamó AKT, el equipo de investigación investigó la implicación de la insulina y de AKT en hepatomegalia de NRF2-induced.

Aunque no se destapara ningunas pruebas de la producción excesiva de la insulina, los científicos encontraron que AKT (si no conocido como cinasa de proteína B) fue activado en los hígados que expresaban la forma degradación-resistente de NRF2. Los científicos también descubrieron eso revocación completa producida AKT de inhibición de la hepatomegalia y de la restauración rápida de la talla de hígado normal y fisiología en los ratones. Y esa producción persistente de las causas crónicas de la activación NRF2 de factores de incremento que activan AKT.

Trabajando con Beicheng co-correspondiente Sun autor, el Doctor en Medicina, cirujano en la Facultad de Medicina de la universidad de Nanjing en China, las personas del hígado también denunció que esa hepatomegalia humana por la cual sea causado la exposición de la toxina o la hepatitis autoinmune también exige la activación NRF2, la transmisión de señales aumentada del factor de incremento y el estímulo de la actividad de AKT.

Además de la ampliación del hígado, los científicos dijeron la acumulación excesiva producida activación persistente de la grasa NRF2 y del glicógeno, sugiriendo que NRF2 se pueda también implicar en enfermedad del higado grasa, tal como enfermedad del higado grasa sin alcohol y steatohepatitis sin alcohol -- desordenes metabólicos comunes que afectan a millones de americanos.

Las nuevas conclusión, dijeron a Karin, sugieren que los inhibidores de AKT, algunos de los cuales se han evaluado ya en los seres humanos para su actividad anticáncer, pueden ser efectivas en el tratamiento y la revocación de la hepatomegalia, que afecta a más de 200 millones de personas por todo el mundo.

Source:
Journal reference:

He, F., et al. (2020) NRF2 Activates Growth Factor Genes and Downstream AKT Signaling to Induce Mouse and Human Hepatomegaly. Journal of Hepatology. doi.org/10.1016/j.jhep.2020.01.023.