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Os cancros agressivos estabelecem uma estrutura estrutural para manter o sistema imunitário no louro

Os cancros colorectal agressivos estabelecem uma rede interactiva dos pontos de verificação para manter o sistema imunitário no louro, os cientistas relatam.

Os pontos de verificação imunes encontrados durante todo o corpo são pretendidos proteger seu corpo do ataque por seu sistema imunitário. Mas na estrutura estrutural um tumor estabelece, eles pelo contrário protege o tumor, diz o Dr. Yan Cui, imunologista no centro do cancro de Geórgia e no departamento da bioquímica e da biologia molecular na faculdade médica de Geórgia na universidade de Augusta.

Nos tumores, esta estrutura estrutural é chamada fibroblasto cancro-associados, ou CAF, e o laboratório de Cui encontrou aquele em alguns cancros com muitos CAF, como um cancro colorectal mais agressivo, esta frequentemente grande massa das pilhas expressa níveis elevados da enzima CD73, um ponto de verificação imune comum.

CD73 trabalha para silenciar a resposta imune convertendo o triphosphate de adenosina do combustível da pilha, ou o ATP, que activa a resposta imune, de volta a sua adenosina constitutiva, que a suprime.

Mas aquele é apenas o começo da história dos CAF, que trabalham como uma cerca para manter pilhas imunes fora de um tumor e como um ditador para suprimir aqueles que o fazem dentro, diz Cui, autor correspondente do estudo em comunicações da natureza.

Em o que chama um laço de reacção, os cientistas encontraram que como o tumor e seus CAF crescem, a morte celular natural ocorre no tumor. Os níveis elevados do presente CD73 convertem prontamente o ATP liberado por aquelas pilhas de morte do tumor à adenosina, que suprime a resposta imune ativando o receptor A2A do adenisone, que é expressado altamente em pilhas imunes.

Mais importante, através do trabalho extensivamente colaborador com AU e os pesquisadores internacionais, descobriram que a adenosina convertida por CD73 igualmente activa simultaneamente outro de seus receptors, A2B, que é expressado altamente em CAF e promove os CAF para fazer ainda mais CD73.

“CD73 expressado em funções dos CAF em um processo interessado através do caminho de adenosine-A2B para amplificar sua própria expressão CD73 e para suprimir mais a resposta imune,” Cui diz.

Os “CAF são muito immunosuppressive porque levam estes pontos de verificação,” ela adicionam. Os níveis elevados de CAF podem igualmente significar baixos níveis das pilhas de T, motoristas da resposta imune, e quando puder haver muitas pilhas imunes na cena, não parecem atacar o tumor.

A escolha de objectivos estratégica, eficaz destes caminhos sinérgicos nos tumores com muitos CAF poderia ajudar a melhorar seu ataque e o sucesso do tratamento, Cui e seus colegas sugerem.

Quando A2A e A2B forem ambos os receptors da adenosina, não são redundantes, notas de Cui, porque trabalham diferentemente para suprimir a resposta imune.

Um pouco, como encontraram em seus estudos em células cancerosas colorectal humanas e os modelos animais, acção simultaneamente de inibição de A2A e de A2B quando CD73 de neutralização, dever permitir o sistema imunitário de melhorar o ataque estes tumores, os cientistas dizem.

Os níveis CD73 elevados no peito e o cancro ovariano assim como colorectal são associados já com os resultados deficientes, e os ensaios clínicos dos inibidores CD73 e os anticorpos em combinação com outros tratamentos como a imunoterapia assim como os antagonistas de A2A são correntes. Porém o alvo crucial dos inibidores das populações CD73 no microambiente do tumor não é bem definido e os resultados são misturados, os cientistas dizem. A fonte de CD73 no microambiente de um tumor igualmente permaneceu um mistério.

Está provado que CD73 pode vir das pilhas elas mesmas do tumor, especialmente nos tumores com baixos números de CAF, assim como das pilhas imunes, como as pilhas de T reguladoras e as pilhas mielóides, que ambos suprimem normalmente a resposta imune como parte dos controlos e equilibrios naturais do corpo. Estas pilhas são sabidas igualmente para ter e usar CD73. Cui não está disputando que estas pilhas estão contribuindo CD73, mas pelo menos com alguns tumores, os CAF são muito melhores nele. “Em alguns tumores, são uma fonte principal,” diz.

Os fibroblasto, um componente usual de tecidos do corpo, são recrutas adiantados para tumores assim que podem crescer e assim que podem educá-los para transformar-se uma rede conectada que faça seu oferecimento. “Os tumores podem educá-los, podem transformá-los em um tipo mau,” Cui diz. Os tumores igualmente podem segregar factores para recrutar mais fibroblasto com a circulação sanguínea. Após ter injectado pilhas do tumor em um rato, Cui olhou fibroblasto começar a mover-se dentro e a transformar-se logo máquinas eficientes do apoio.

Isso é como os tumores obtêm começados. Têm que tê-los a sobreviver, para crescer, para acumular-se. Nós observamos durante a expansão do tumor, o fibroblasto que cancro-associado a rede pode realmente expandir tremenda.”

Dr. Yan Cui, imunologista no centro do cancro de Geórgia e no departamento da bioquímica e da biologia molecular na faculdade médica de Geórgia na universidade de Augusta

De facto, immunostaining do microambiente do tumor do cancro colorectal com CAF manchou olhares verdes como uma floresta luxúria.

os fibroblasto Cancro-associados parecem resultar dos fibroblasto que já são parte de uma estrutura saudável do tecido e das células estaminais mesenchymal, que podem se diferenciar em muitos tipos da pilha, incluindo o osso e o músculo, e podem ser adaptados pelo microambiente do tumor para suas finalidades.

Os níveis do CAF podem ser determinados se uma biópsia do tumor está disponível e alguns investigador relataram o progresso em medir biomarkers do CAF no sangue.

Source:
Journal reference:

Yu, M., et al. (2019) CD73 on cancer-associated fibroblasts enhanced by the A2B-mediated feedforward circuit enforces an immune checkpoint. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-14060-x.