Los cánceres agresivos fijaron un marco estructural para guardar el sistema inmune en el tramo

Los cánceres colorrectales agresivos fijan una red interactiva de puntos de verificación para guardar el sistema inmune en el tramo, los científicos denuncian.

Los puntos de verificación inmunes encontrados en la carrocería se piensan para proteger su carrocería contra ser atacado por su sistema inmune. Pero en el marco estructural un tumor coloca, ellos en lugar de otro protege el tumor, dice al Dr. Yan Cui, inmunologista en el centro del cáncer de Georgia y el departamento de la bioquímica y de la biología molecular en la universidad médica de Georgia en la universidad de Augusta.

En tumores, este marco estructural se llama los fibroblastos cáncer-asociados, o los CAFs, y el laboratorio de Cui ha encontrado eso en algunos cánceres con muchos CAFs, como un cáncer colorrectal más agresivo, esta masa a menudo grande de células expresa los niveles de la enzima CD73, un punto de verificación inmune común.

CD73 trabaja para imponer silencio a la inmunorespuesta convirtiendo el trifosfato de adenosina del combustible de la célula, o el ATP, que activa la inmunorespuesta, de nuevo a su adenosina constitutiva, que la suprime.

Pero ése es apenas el principio de la historia de los CAFs, que trabajan como una cerca para guardar las células inmunes fuera de un tumor y como un dictador para suprimir los que lo hagan hacia adentro, dice Cui, autor correspondiente del estudio en comunicaciones de la naturaleza.

En lo que ella llama un rizo de feedforward, los científicos han encontrado que como el tumor y sus CAFs crecen, la muerte celular natural ocurre en el tumor. Los niveles del presente CD73 convierten fácilmente el ATP liberado por esas células de muerte del tumor a la adenosina, que suprime la inmunorespuesta activando el receptor A2A del adenisone, que se expresa altamente en las células inmunes.

Más importantemente, a través de trabajo extensivamente colaborativo con AU e investigadores internacionales, descubrieron que la adenosina convertida por CD73 también activa simultáneamente otro de sus receptores, A2B, que se expresa altamente en los CAFs y asciende los CAFs para hacer aún más CD73.

“CD73 expresado en funciones de los CAFs en un proceso interesado vía el camino de adenosine-A2B para amplificar su propia expresión CD73 y para suprimir más lejos la inmunorespuesta,” Cui dice.

Los “CAFs son muy inmunosupresivos porque llevan estos puntos de verificación,” ella agregan. Los niveles de los CAFs pueden también significar niveles bajos de las células de T, impulsores de la inmunorespuesta, y mientras que puede haber muchas células inmunes en la escena, no aparecen atacar el tumor.

El alcance estratégico, efectivo de estos caminos sinérgicos en tumores con muchos CAFs podría ayudar a perfeccionar su ataque y el éxito del tratamiento, Cui y sus colegas sugieren.

Mientras que A2A y A2B son ambos receptores de la adenosina, no son redundantes, las notas de Cui, porque trabajan diferentemente para suprimir la inmunorespuesta.

Bastante, como encontraron en sus estudios en células cancerosas colorrectales humanas y los modelos animales, acción simultáneamente de inhibición de A2A y de A2B mientras que CD73 de neutralización, debe permitir al sistema inmune mejorar ataque estos tumores, los científicos dicen.

Los niveles elevados CD73 en pecho y el cáncer ovárico así como colorrectal se asocian ya a resultados pobres, y las juicios clínicas de los inhibidores CD73 y los anticuerpos conjuntamente con otros tratamientos como inmunoterapia así como antagonistas de A2A están en curso. No obstante el objetivo crucial de los inhibidores de las poblaciones CD73 en el microambiente del tumor no está bien definido y los resultados son mezclados, los científicos dicen. La fuente de CD73 en el microambiente de un tumor también ha seguido siendo un misterio.

Hay evidencia de que CD73 puede venir de las células ellos mismos del tumor, especialmente en tumores con números inferiores de CAFs, así como de las células inmunes, como las células de T reguladoras y las células mieloides, que ambos normalmente suprimen la inmunorespuesta como parte de los controles y equilibrios naturales de la carrocería. Estas células también se saben para tener y para utilizar CD73. Cui no está disputando que estas células están contribuyendo CD73, pero por lo menos con algunos tumores, los CAFs son mucho mejores en él. “En algunos tumores, son una fuente importante,” ella dice.

Los fibroblastos, un componente usual de los tejidos de la carrocería, son reclutas tempranos para los tumores así que pueden crecer y así que pueden educarlos para convertirse en una red conectada que hace su hacer una oferta. “Los tumores pueden educarlos, pueden girarlos en un chico malo,” Cui dice. Los tumores también pueden secretar factores para reclutar más fibroblastos con la circulación de sangre. Después de inyectar las células del tumor en un ratón, Cui ha mirado fibroblastos comenzar a moverse hacia adentro y pronto a convertirse en máquinas eficientes del apoyo.

Ése es cómo los tumores consiguen comenzados. Tienen que tenerlos a sobrevivir, crecer, acumularse. Hemos observado durante la extensión del tumor, el fibroblasto cáncer-asociado que la red puede desplegarse realmente enormemente.”

El Dr. Yan Cui, inmunologista en el centro del cáncer de Georgia y el departamento de la bioquímica y de la biología molecular en la universidad médica de Georgia en la universidad de Augusta

De hecho, el immunostaining del microambiente del tumor del cáncer colorrectal con los CAFs manchó parecer verdes un bosque enorme.

los fibroblastos Cáncer-asociados aparecen resultar de los fibroblastos que son ya parte de una estructura sana del tejido y de las células madres mesenquimales, que pueden distinguir en muchos tipos de la célula, incluyendo el hueso y el músculo, y pueden ser adaptados por el microambiente del tumor para sus propósitos.

Los niveles de CAF pueden ser resueltos si una biopsia del tumor está disponible y algunos investigadores han denunciado progreso en la medición de los biomarkers de CAF en la sangre.

Source:
Journal reference:

Yu, M., et al. (2019) CD73 on cancer-associated fibroblasts enhanced by the A2B-mediated feedforward circuit enforces an immune checkpoint. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-14060-x.