Le métabolisme cellulaire joue la fonction clé en dictant la décision de destin entre les cellules de T pathogènes et de réglementation

Les patients présentant des maladies auto-immune aiment la sclérose en plaques, maladie inflammatoire de l'intestin et l'arthrite rhumatoïde ont un déséquilibre entre deux types de cellules de T de système immunitaire. Les cellules Th17 destructrices qui négocient l'inflammation chronique sont élevées, et les cellules de T de réglementation, ou les cellules de Treg, qui suppriment des réactions inflammatoires et jouent un rôle protecteur dans les affections auto-immune, sont diminuées.

Les deux cellules différencient des mêmes précurseurs -- cellules de T du naïve CD4 -- et le début de leur modification aux cellules de Th17 ou de Treg commence par le même signe. Par la suite, une décision de destin se produit, comme une fourche dans la route, guidant les cellules CD4 changeantes pour aller bien aux cellules de T inflammatoires ou aux cellules de T de réglementation.

La recherche neuve et préclinique, aboutie par Laurie Harrington, Ph.D., professeur agrégé dans le service d'UAB de la biologie de cellules, de développement et intégratrice à l'université de l'Alabama à Birmingham, montre qu'un rôle pivot pour le métabolisme cellulaire réglait cette décision de destin, une décision qui se produit très tôt dans l'activation des cellules de T CD4. Ceci ouvre une possibilité que manipuler le métabolisme cellulaire des cellules de T peut fournir une intervention thérapeutique neuve et prometteuse pour moduler le reste entre les cellules pathogènes de Th17 et de Treg dans des affections auto-immune continuelles. La recherche est publiée dans les états de cellules de tourillon.

Sur l'activation, des cellules de T ont été connues pour augmenter rapidement le métabolisme, y compris la glycolyse et la phosphorylation oxydante mitochondriale, ou l'OXPHOS, pour satisfaire les exigences énergétiques de la différenciation. Mais la cotisation précise d'OXPHOS à cela la différenciation Th17 n'a pas été définie.

Les chercheurs d'UAB, et un collègue à l'université de New York, constatée que la respiration mitochondriale ATP-jointe pendant la différenciation Th17 était essentielle à la glycolyse d'upregulate et au métabolisme de cycle d'ACIDE TRICHLORACÉTIQUE. De façon saisissante, il était également essentiel d'introduire l'inflammation du système nerveux central par Th17, suivant les indications d'un modèle de souris pour la sclérose en plaques.

Dans le modèle de souris, l'encéphalite auto-immune expérimentale, les cellules Th17 entraînent la progression de la maladie. Pour l'expérience, des cellules de T CD4 moissonnées ont été différenciées utilisant une combinaison des cytokines de Th17-polarizing. Un groupe était le contrôle polarisé, et un groupe s'est polarisé en présence de l'oligomycin, un inhibiteur d'OXPHOS mitochondrial. Alors les cellules de T ont été transférées dans les souris expérimentales. Les souris recevant les cellules de T ont traité avec l'oligomycin pendant des états de polarisation ont montré un début sensiblement retardé de la maladie et de gravité de la maladie réduite. Les deux groupes de cellules de T ont proliféré robuste après transfert.

Dans des expériences mécanistes, les chercheurs ont détaillé les événements moléculaires tôt qui diffèrent entre les cellules polarisées en présence ou l'absence de l'oligomycin. Ceux-ci les jeux compris de gène qui upregulated ou downregulated, la présence ou l'absence les bornes de Th17 ou de Treg de cellules, expression des facteurs de transcription de signature ont eu besoin pour la différenciation Th17, et l'expression des produits de gène qui jouent un rôle dans la signalisation à cellule T de récepteur.

Une surprise a été trouvée dans le calage de la décision de destin. Dans une expérience, des cellules de T CD4 ont été exposées aux conditions de Th17-polarizing avec le présent d'oligomycin seulement pendant les 24 premières heures. Elles ont été alors lavées et permises de continuer la différenciation en conditions de polarisation. Les effets de cette brève exposition à l'oligomycin étaient des cellules de T qui ont manqué des bornes Th17 et des cachets au lieu montrés des cellules de Treg, y compris l'expression de Foxp3. Ainsi, l'exposition tôt de dossier à l'oligomycin a imprimé la décision du destin Foxp3.

De façon générale, Harrington a dit :

L'inhibition d'OXPHOS mitochondrial enlève la pathogénicité Th17 dans un modèle de souris de sclérose en plaques et des résultats dans le rétablissement des cellules fonctionellement suppressives de Treg dans les états Th17. »

Source:
Journal reference:

Shin, B., et al. (2020) Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Regulates the Fate Decision between Pathogenic Th17 and Regulatory T Cells. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.022.