Il metabolismo cellulare svolge il ruolo chiave nella dettatura della decisione di destino fra le celle di T patogene e regolarici

I pazienti con le malattie autoimmuni gradiscono la sclerosi a placche, malattia di viscere infiammatoria e l'artrite reumatoide ha uno squilibrio fra due tipi di celle di T del sistema immunitario. Le celle distruttive Th17 che mediano l'infiammazione cronica sono elevate e celle di T regolarici, o celle di Treg, che sopprimono le risposte infiammatorie e svolgono un ruolo protettivo nei disordini autoimmuni, sono diminuite.

Entrambe le celle si differenziano dagli stessi precursori -- celle di T del naïve CD4 -- e l'inizio del loro cambiamento alle celle di Treg o di Th17 comincia con lo stesso segnale. Successivamente, una decisione di destino si presenta, come una forcella nella strada, dirigente le celle cambianti CD4 per stare bene alle celle di T infiammatorie o alle celle di T regolarici.

La nuova, ricerca preclinica, piombo da Laurie Harrington, Ph.D., professore associato nel dipartimento di UAB di biologia inerente allo sviluppo ed integrante delle cellule, all'università di Alabama a Birmingham, mostra un ruolo fondamentale affinchè il metabolismo cellulare regolamenti quella decisione di destino, una decisione che si presenta molto presto nell'attivazione delle celle di T CD4. Ciò apre una possibilità che manipolare il metabolismo cellulare delle celle di T può fornire un nuovo, intervento terapeutico di promessa per modulare il bilanciamento fra le celle patogene di Treg e di Th17 nei disordini autoimmuni cronici. La ricerca è pubblicata nei rapporti delle cellule del giornale.

Sopra l'attivazione, le celle di T sono state conosciute per aumentare rapido il metabolismo, compreso glicolisi e fosforilazione ossidativa mitocondriale, o OXPHOS, per rispondere alle esigenze energetiche di differenziazione. Ma il contributo preciso di OXPHOS a quello differenziazione Th17 non è stato definito.

I ricercatori di UAB ed un collega alla New York University, trovata che la respirazione mitocondriale Trifosfato di adenosina-collegata durante la differenziazione Th17 era essenziale a glicolisi del upregulate ed al metabolismo del ciclo del TCA. In maniera sconvolgente, egualmente era essenziale per promuovere l'infiammazione del sistema nervoso centrale da Th17, secondo le indicazioni di un modello del mouse per la sclerosi a placche.

Nel modello del mouse, l'encefalite autoimmune sperimentale, le celle Th17 causa la progressione di malattia. Per l'esperimento, le celle di T raccolte CD4 sono state differenziate facendo uso di una combinazione di citochine di Th17-polarizing. Un gruppo era il controllo polarizzato ed un gruppo è stato polarizzato in presenza del oligomycin, un inibitore di OXPHOS mitocondriale. Poi le celle di T sono state trasferite nei mouse sperimentali. I mouse che ricevono le celle di T hanno trattato con il oligomycin durante gli stati di polarizzazione hanno mostrato un inizio significativamente in ritardo della malattia ed hanno diminuito la severità di malattia. Entrambi i gruppi di celle di T hanno proliferato robusto dopo il trasferimento.

Negli esperimenti meccanicistici, i ricercatori hanno dettagliato gli eventi molecolari iniziali che differiscono fra le celle polarizzate nella presenza o l'assenza di oligomycin. Questi insiemi inclusi del gene che upregulated o downregulated, presenza o assenza indicatori di cellule di Treg o di Th17, espressione dei fattori di trascrizione dell'impronta hanno avuto bisogno di per differenziazione Th17 e l'espressione dei prodotti del gene che svolgono un ruolo nella segnalazione di recettore delle cellule t.

Una sorpresa è stata trovata nella sincronizzazione della decisione di destino. In un esperimento, le celle di T CD4 sono state esposte ai termini di Th17-polarizing con il presente di oligomycin soltanto durante le prime 24 ore. Poi sono state lavate e permesso state continuare la differenziazione nelle circostanze di polarizzazione. Gli effetti di questa breve esposizione al oligomycin erano celle di T che mancavano degli indicatori Th17 e degli marchi di garanzia invece indicati delle celle di Treg, compreso l'espressione di Foxp3. Quindi, l'esposizione iniziale del riassunto al oligomycin ha impresso la decisione di destino Foxp3.

In generale, Harrington ha detto:

L'inibizione di OXPHOS mitocondriale rimuove la patogenicità Th17 in un modello del mouse della sclerosi a placche e nei risultati nella generazione di celle dal punto di vista funzionale soppressive di Treg negli stati Th17.„

Source:
Journal reference:

Shin, B., et al. (2020) Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Regulates the Fate Decision between Pathogenic Th17 and Regulatory T Cells. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.022.