O metabolismo celular joga o papel chave em ditar a decisão do destino entre pilhas de T patogénicos e reguladoras

Os pacientes com doenças auto-imunes gostam da esclerose múltipla, doença de entranhas inflamatório e a artrite reumatóide tem um desequilíbrio entre dois tipos de pilhas de T do sistema imunitário. As pilhas Th17 destrutivas que negociam a inflamação crônica são pilhas de T elevados, e reguladoras, ou pilhas de Treg, que suprimem respostas inflamatórios e jogam um papel protector em desordens auto-imunes, são diminuídas.

Ambas as pilhas diferenciam-se dos mesmos precursores -- pilhas de T do naïve CD4 -- e o começo de sua mudança às pilhas de Th17 ou de Treg começa com o mesmo sinal. Subseqüentemente, uma decisão do destino ocorre, como uma forquilha na estrada, dirigindo as pilhas CD4 em mudança para transformar-se pilhas de T inflamatórios ou pilhas de T reguladoras.

A pesquisa nova, pré-clínica, conduzida por Laurie Harrington, Ph.D., professor adjunto no departamento de UAB da biologia da pilha, a desenvolvente e a Integrative na universidade de Alabama em Birmingham, mostra um papel essencial para que o metabolismo celular regule essa decisão do destino, uma decisão que ocorra muito cedo na activação de pilhas de T CD4. Isto abre uma possibilidade que manipular o metabolismo celular de pilhas de T pode fornecer uma intervenção terapêutica nova, prometedora para modular o balanço entre pilhas patogénicos de Th17 e de Treg em desordens auto-imunes crônicas. A pesquisa é publicada nos relatórios da pilha do jornal.

Em cima da activação, as pilhas de T foram sabidas para aumentar ràpida o metabolismo, incluindo a glicólise e fosforilação oxidativo mitocondrial, ou OXPHOS, para encontrar as procuras energéticas da diferenciação. Mas a contribuição precisa de OXPHOS àquela a diferenciação Th17 não foi definida.

Os pesquisadores de UAB, e um colega na universidade de New York, encontrada que a respiração mitocondrial ATP-ligada durante a diferenciação Th17 era essencial à glicólise do upregulate e ao metabolismo do ciclo do TCA. Impressionante, igualmente era essencial promover a inflamação do sistema nervoso central por Th17, segundo as indicações de um modelo do rato para a esclerose múltipla.

No modelo do rato, a encefalite auto-imune experimental, pilhas Th17 causa a progressão da doença. Para a experiência, as pilhas de T CD4 colhidas foram diferenciadas usando uma combinação de cytokines de Th17-polarizing. Um grupo era o controle polarizado, e um grupo foi polarizado na presença do oligomycin, um inibidor de OXPHOS mitocondrial. As pilhas de T foram transferidas então em ratos experimentais. Os ratos que recebem as pilhas de T tratadas com o oligomycin durante condições de polarização mostraram um início significativamente atrasado da doença e reduziram a severidade da doença. Ambos os grupos de pilhas de T proliferaram robusta após transferência.

Em experiências mecanicistas, os pesquisadores detalharam os eventos moleculars adiantados que diferem entre as pilhas polarizadas na presença ou a ausência de oligomycin. Estes grupos incluídos do gene que upregulated ou downregulated, presença ou ausência marcadores da pilha de Th17 ou de Treg, expressão dos factores da transcrição da assinatura necessários para a diferenciação Th17, e expressão dos produtos do gene que jogam um papel na sinalização de célula T do receptor.

Uma surpresa foi encontrada no sincronismo da decisão do destino. Em uma experiência, as pilhas de T CD4 foram expor às condições de Th17-polarizing com presente do oligomycin somente durante as primeiras 24 horas. Então forams e permitidos continuar a diferenciação nas circunstâncias de polarização. Os efeitos desta breve exposição ao oligomycin eram as pilhas de T que faltaram os marcadores Th17 e indicações pelo contrário mostradas de pilhas de Treg, incluindo a expressão de Foxp3. Assim, a exposição adiantada do resumo ao oligomycin imprimiu a decisão do destino Foxp3.

Total, Harrington disse:

A inibição de OXPHOS mitocondrial retira a parogenicidade Th17 em um modelo do rato da esclerose múltipla e em resultados na geração de pilhas funcional supressivos de Treg sob as condições Th17.”

Source:
Journal reference:

Shin, B., et al. (2020) Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Regulates the Fate Decision between Pathogenic Th17 and Regulatory T Cells. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.022.