El metabolismo celular desempeña el papel dominante en el dictado de la decisión del destino entre las células de T patógenas y reguladoras

Los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen gusto de la esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable y la artritis reumatoide tiene un desequilibrio entre dos tipos de células del sistema inmune T. Se elevan se disminuyen las células destructivas Th17 que median la inflamación crónica, y las células de T reguladoras, o las células de Treg, que suprimen reacciones inflamatorias y desempeñan un papel protector en desordenes autoinmunes.

Ambas células distinguen de los mismos precursores -- células de T del naïve CD4 -- y el principio de su cambio a las células de Th17 o de Treg comienza con la misma señal. Posteriormente, una decisión del destino ocurre, como una horquilla en el camino, navegando las células cambiantes CD4 para convertirse en células de T inflamatorias o células de T reguladoras.

La nueva, preclínica investigación, llevada por Laurie Harrington, Ph.D., profesor adjunto en el departamento de UAB de la biología de la célula, de desarrollo e integrante en la universidad de Alabama en Birmingham, muestra un papel fundamental del metabolismo celular para regular esa decisión del destino, una decisión que ocurra muy temprano en la activación de las células de T CD4. Esto abre una posibilidad que la manipulación del metabolismo celular de las células de T puede ofrecer una nueva, prometedora intervención terapéutica para modular el equilibrio entre las células patógenas de Th17 y de Treg en desordenes autoinmunes crónicos. La investigación se publica en los partes de la célula del gorrón.

Sobre la activación, las células de T eran sabidas para aumentar rápidamente metabolismo, incluyendo glicolisis y la fosforilación oxidativa mitocondrial, u OXPHOS, para cubrir las demandas enérgicas de la diferenciación. Pero la contribución exacta de OXPHOS a eso la diferenciación Th17 no fue definida.

Los investigadores de UAB, y un colega en la universidad de Nueva York, encontrada que la respiración mitocondrial ATP-conectada durante la diferenciación Th17 era esencial para la glicolisis del upregulate y el metabolismo del ciclo del TCA. Llamativo, también era esencial ascender la inflamación del sistema nervioso central por Th17, tal y como se muestra en de un modelo del ratón para la esclerosis múltiple.

En el modelo del ratón, la encefalitis autoinmune experimental, células Th17 causa la progresión de la enfermedad. Para el experimento, las células de T cosechadas CD4 fueron distinguidas usando una combinación de los cytokines de Th17-polarizing. Un grupo era el mando polarizado, y polarizaron a un grupo en presencia del oligomycin, un inhibidor de OXPHOS mitocondrial. Entonces las células de T fueron transferidas en ratones experimentales. Los ratones que recibían las células de T tratadas con oligomycin durante condiciones polarizantes mostraron un inicio importante demorado de la enfermedad y redujeron severidad de la enfermedad. Ambos grupos de células de T proliferaron robusto después de transferencia.

En experimentos mecánicos, los investigadores detallaron las acciones moleculares tempranas que difieren entre las células polarizadas en la presencia o la ausencia de oligomycin. Éstos los equipos incluidos del gen que upregulated o downregulated, presencia o ausencia los marcadores de la célula de Th17 o de Treg, expresión de los factores de la transcripción de la firma necesitaron para la diferenciación Th17, y la expresión de los productos del gen que desempeñan un papel en la transmisión de señales del receptor del linfocito T.

Una sorpresa fue encontrada en la sincronización de la decisión del destino. En un experimento, las células de T CD4 fueron expuestas a las condiciones de Th17-polarizing con el presente del oligomycin solamente durante las primeras 24 horas. Después fueron lavadas y permitidas continuar la diferenciación en las condiciones polarizantes. Los efectos de esta exposición abreviada al oligomycin eran las células de T que faltaron los marcadores Th17 y los sellos en lugar de otro mostrados de las células de Treg, incluyendo la expresión de Foxp3. Así, la exposición temprana del escrito al oligomycin imprimió la decisión del destino Foxp3.

Total, Harrington dijo:

La inhibición de OXPHOS mitocondrial quita la patogenicidad por ablación Th17 en un modelo del ratón de la esclerosis múltiple y resultados en la generación de células funcionalmente represivas de Treg bajo condiciones Th17.”

Source:
Journal reference:

Shin, B., et al. (2020) Mitochondrial Oxidative Phosphorylation Regulates the Fate Decision between Pathogenic Th17 and Regulatory T Cells. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.022.