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Produto químico do cancro do micróbio comum do intestino

Muitas bactérias comuns do intestino levam mutações cancerígenas, dizem um estudo novo publicado na natureza do jornal no 27 de fevereiro de 2020.

O fundo

Há trilhões das bactérias que vivem e no corpo humano. As bactérias do intestino dentro dos indivíduos humanos jogam um papel original na saúde e na doença. Aprontam a imunidade durante o elemento formativo um período de 2 semanas imediatamente depois do nascimento, elas impedem a invasão e o overgrowth da espécie bacteriana patogénico e mantêm a integridade do epitélio intestinal, entre outras coisas.

Um micróbio patogénico potencial que ocorra geralmente no intestino humano é a bactéria Escherichia Coli (Escherichia Coli).

Bactéria de Escherichia Coli, E.coli, bactérias haste-dadas forma relvado-negativas, parte da flora normal intestinal e agente causal da diarreia e da inflamação, ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Bactéria de Escherichia Coli, E.coli, bactérias haste-dadas forma relvado-negativas, parte da flora normal intestinal e agente causal da diarreia e da inflamação, ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Mutações e revelação do tumor

As células cancerosas tornam-se devido às mutações específicas no ADN, que causam proliferação e perda desenfreadas de características maduras, em muitos casos, conduzindo eventualmente ao crescimento do tumor.  As mutações são causadas frequentemente pela exposição à luz ultravioleta ou ao fumo. As exposições repetidas aumentam as possibilidades das mutações prejudiciais que acumulam dentro de uma pilha, causando a transformação cancerígeno.

Representação esquemática da injecção das bactérias no lúmen de uma imagem organoid, e fluorescente da microscopia de tal organoid. Organoid intestinal humano (verde) enchido com as bactérias etiquetadas (azuis). Crédito de imagem: Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, instituto do ©Hubrecht
Representação esquemática da injecção das bactérias no lúmen de uma imagem organoid, e fluorescente da microscopia de tal organoid. Organoid intestinal humano (verde) enchido com as bactérias etiquetadas (azuis). Crédito de imagem: Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, instituto do ©Hubrecht

Sabe-se que cada tipo de causas de dano do ADN um teste padrão visível de dano do ADN chamou uma assinatura ou uma pegada mutational. Muitas tais pegadas são sabidas já, que gravam o efeito dos agentes tais como a exposição ou o fumo ultravioleta. Assim, a história da exposição pode frequentemente ser sabida olhando a pegada mutational. Contudo, os efeitos mutagénicos das bactérias do intestino eram desconhecidos até recentemente.

Como o pesquisador Ruben camionete Boxtel explica, “estas assinaturas podem ter o grande valor em determinar causas do cancro e podem mesmo dirigir estratégias do tratamento. Nós podemos identificar tais pegadas mutational em diversos formulários do cancro, também no cancro pediatra. Esta vez nós quisemos saber se as bactérias genotóxicas igualmente deixam sua marca de distinção original no ADN.”

Ilustração do colibactin que liga à seqüência específica do ADN. Crédito de imagem: DEMCON | nymus3D, instituto do ©Hubrecht
Ilustração do colibactin que liga à seqüência específica do ADN. Crédito de imagem: DEMCON | nymus3D, instituto do ©Hubrecht

O estudo

No estudo actual, os organoids intestinais olhados investigador, que são massas minúsculas do tecido intestinal crescidas como um mini-órgão no laboratório, a testar se uma tensão específica de Escherichia Coli induz mutações do ADN. Esta tensão é encontrada em um quinto de todos os adultos.

Os pesquisadores cultivados estripam os organoids que foram expor então por cinco meses a esta tensão de Escherichia Coli, que produz um genotoxin, um produto químico que prejudique o ADN humano. O produto químico envolvido é chamado colibactin. Os efeitos dealteração deste meio da toxina que poderia prejudicar seres humanos causando mutações.

Após 5 meses da exposição, as pilhas organoid foram sujeitadas à extracção do ADN, e ao tipo, assim como o número de mutações devido à presença bacteriana, foi analisado.

Os resultados

Os pesquisadores encontraram que havia certamente um teste padrão original às mutações que ocorreram dentro das pilhas organoid. Ou seja a tensão testada de Escherichia Coli fez com que um teste padrão distintivo da mutação ocorresse dentro das pilhas humanas.

“Eu recordo o excitamento quando as primeiras assinaturas apareceram no ecrã de computador,” digo o Axel Rosendahl Huber. “Nós tínhamos esperado para alguma indicação de uma assinatura que nós poderíamos continuar sobre em outras experiências, mas os testes padrões eram mais impressionantes do que toda a assinatura que nós analisássemos antes.”

A assinatura consistiu em duas mutações que ocorreram junto, uma que é a mudança de uma base da adenina (a) a algumas de outras quatro bases do ADN, e as outro que a perda de um único A no polyA longo estica. Havia igualmente um outro A adicional na outra costa da hélice do ADN, situada em uma distância de 3-4 bases longe do local da mutação.

Investigação mais profunda

No estado final, a equipe começou a explorar o colibactin da maneira causado dano do ADN. Encontraram sua estrutura molecular e como esta actuou em cima do ADN. Encontrar do chefe era que o colibactin poderia ligar dois a simultaneamente, fazendo com que uma ligação transversal forme entre eles. Isto poderia, em sua opinião, explicar porque o colibactin causou seu teste padrão mutational original.

O passo seguinte era seguir esta assinatura em outras pilhas, a saber, as pilhas dos pacientes com cancro. Além disso, os pesquisadores não skimp neste. Examinaram milhares de mutações dentro sobre 5.000 cancros, de muitos tipos diferentes.

Um encontrar emocionante estado para fora: mais de 5% de cancros das entranhas mostrou esta pegada, mas estou presente em menos de uma em cem do outro cancro DNAs. Entre estes, o tecido foi sabido para ser expor à mesma bactéria - tal como o cancro da boca ou da bexiga urinária.

Sinistra, este teste padrão indicador foi igualmente dentro do ADN dos pacientes com cancro do cólon, que podido bem indicar uma relação entre as bactérias e a doença. Jens Puschhof diz, “sabe-se que Escherichia Coli pode contaminar estes órgãos, e nós somos afiados explorar se sua genotoxicidade pode actuar em outros órgãos além dos dois pontos.”

Implicações

Marcas deste estudo a primeira vez que uma conexão directa foi encontrada entre o microbiome humano e as mutações que fazem com que os cancros se tornem.

A coisa assustador é que, nas palavras de Hans inteligentes do instituto de Hubrecht, que executou o estudo, “há probiotics actualmente no mercado que contem tensões genotóxicas de Escherichia Coli. Alguns dos estes probiotics estão usados igualmente nos ensaios clínicos enquanto nós falamos. Estas tensões de Escherichia Coli devem crìtica ser reavaliadas no laboratório.”

Explica que apesar das condições dolorosas a curto prazo do relevo com certeza tais como a fibromialgia ou síndrome do intestino irritável, quando usados por um curto período, podiam causar o cancro após décadas.

Encontrar desta assinatura da mutação podia ajuda pacientes da tela para suas possibilidades de desenvolver um tumor, com base na presença desta tensão genotóxica. Calcula-se que ocorre até em um quinto de indivíduos saudáveis. É mesmo possível que usando os antibióticos direitos, estas bactérias poderiam ser erradicadas, e as possibilidades da revelação do tumor reduzidas marcada. Ou pelo menos, poderia ajudar a detectar estes tumores muito cedo em seu curso.

Journal reference:

Pleguezuelos-Manzano, C., Puschhof, J., Huber, A.R. et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2080-8

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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