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Les scientifiques indiquent la capacité de renverser les mutations de répétition du pathogène ADN de Huntington dans le laboratoire

Les maladies de Neurodegenerative, comme la maladie de Huntington et la dystrophie myotonique, désigné souvent sous le nom des maladies de répétition d'ADN, nommées à cause de longues séquences répétées dans l'ADN des patients. La longueur croissante d'extension de répétition dans les tissus affectés contribuent à l'âge plus jeune du début de la maladie et empirent l'étape progressive et la gravité de la maladie au fil du temps.

Dans une étude internationale publiée dans l'édition en ligne du 14 février de la génétique de nature, les scientifiques de l'hôpital pour les enfants malades (SickKids), Canada, avec des équipes de recherche d'université d'Osaka, le Japon, indiquent la capacité de renverser cette longueur de mutation de répétition dans les cerveaux d'un modèle de souris avec la maladie de Huntington. L'équipe a découvert un composé qui vise la structure exceptionnelle d'ADN et a été montrée aux extensions inverses de répétition avec des effets indétectables de hors circuit-objectif.

Première preuve d'une molécule qui induit des contractions in vivo de répétition

La maladie de Huntington est l'une des plus de 40 maladies neurodegenerative provoquées par des mutations d'extension de répétition d'ADN en gènes spécifiques. Les structures exceptionnelles d'ADN, glisser-ADN appelés, sont constituées par les répétitions, et les niveaux de glisser-ADN sont plus grands en tissus affectés qui ont de plus longues extensions de répétition, entraînant des mutations plus sévères.

L'étude a trouvé la preuve que le composé Naphthyridine-Azaquinolone appelé de molécule (NA) peut identifier glisser-ADN et renverser la mutation -- essentiellement entraînant une contraction de l'extension. Dans le laboratoire, l'équipe de recherche pouvait réduire avec succès les extensions de répétition dans le cerveau d'un modèle de souris de maladie de Huntington, ainsi qu'en cellules extraites des tissus des personnes affectées par la maladie de Huntington.

Nous avons trouvé cela viser les structures glisser-ADN exceptionnelles, qui sont critiques aux tissus actuels d'hospitalisé de mutations, nous avons permis de renverser la taille des mutations d'extension de répétition. Puisque de plus longues extensions au fil du temps sont directement associées à plus de maladie sévère, nos découvertes offrent l'espoir pour que la capacité retarde le début de Huntington et de ralentit son étape progressive. »

M. Christopher E. Pearson, scientifique supérieur de SickKids dans la génétique et la biologie de génome, et investigateur principal de l'étude

Critique aux découvertes était qu'aucun effet de hors circuit-objectif n'a été trouvé n'importe où ailleurs dans l'ADN, proposant la spécificité élevée du composé pour le gène de la maladie. C'est important pour n'importe quelle demande de règlement, car les effets de hors circuit-objectif pourraient être nuisibles.

« C'est la première preuve pour une petite molécule qui peut induire des contractions des extensions de pathogène in vivo en région du cerveau affectée, » dit M. Masayuki Nakamori, professeur adjoint, troisième cycle d'université d'université d'Osaka de médicament.

Future option potentielle de demande de règlement pour des personnes avec la maladie de Huntington

Les découvertes proposent que le Na pourrait être une pharmacothérapie possible pour les personnes qui héritent de la maladie d'un parent. L'application de ce composé aux cellules ou aux tissus avec des extensions de répétition a pu bloquer les contractions d'extensions et de début de coup-de-pied des gènes mutants.

« Considérez le gène comme jugement qui s'affiche, « LE CHAT A MANGÉ le GROS GROS RAT. » Dans les maladies répétition-associées, la mutation serait « LE CHAT A MANGÉ le GROS GROS GROS GROS GROS GROS GROS RAT. » Plus d'unités de GRAISSE mènent à plus de maladie sévère. Nous pouvons maintenant renverser la mutation de répétition de pathogène -- en d'autres termes, nous pouvons réduire le nombre de « GROS » éléments, » dit Pearson, qui est également professeur au Service de Génétique Moléculaire à l'université de Toronto et retient une présidence de recherches du Canada de la rangée 1 dans l'instabilité Maladie-Associée de génome.

« Jusqu'ici, nous avons seulement rêvé de trouver un composé comme ceci. Quand nous avons commencé la première fois la recherche dans des extensions de répétition pendant le milieu des années 90, il y avait les seulement trois maladies connues pour être provoqué par eux. Maintenant, nous savons que les presque 50 maladies sont impliquées. Notre conclusion indique une avenue neuve par laquelle Huntington et d'autres maladies, comme la dystrophie myotonique, pourraient être traités par d'autres composés dirigés aux répétitions de mutant qui entraînent ces maladies, » dit Pearson.

Constructions de cette étude une décennie de recherche de collaboration entre les chercheurs canadiens et japonais. Le Na de molécule a été développé par professeur Kazuhiko Nakatani de l'institut de scientifique et la recherche industrielle, l'université d'Osaka, et son laboratoire travaille aux composés pour viser d'autres répétitions de la maladie. Des petites molécules visant d'autres séquences de répétition également sont développées par le laboratoire de Nakatani.

Source:
Journal reference:

Nakamori, M., et al. (2020) A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-019-0575-8.