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Gli scienziati rivelano la capacità di invertire le mutazioni malattia-causanti di ripetizione del DNA di Huntington in laboratorio

Le malattie di Neurodegenerative, come la malattia di Huntington e la malattia di Steinert, si riferiscono a spesso come malattie di ripetizione del DNA, nominate a causa delle sequenze ripetute lunghe nel DNA dei pazienti. La lunghezza aumentante di espansione di ripetizione nei tessuti commoventi contribuisce all'età più giovane dell'inizio di malattia e peggiora la progressione e la severità della malattia col passare del tempo.

In uno studio internazionale pubblicato nell'edizione online del 14 febbraio della genetica della natura, gli scienziati dall'ospedale per i bambini malati (SickKids), Canada, con i gruppi di ricerca dall'università di Osaka, il Giappone, rivelano la capacità di invertire questa lunghezza di mutazione di ripetizione nei cervelli di un modello del mouse con la malattia di Huntington. Il gruppo ha scoperto un composto che mira alla struttura insolita del DNA ed è stato indicato alle espansioni inverse di ripetizione con gli effetti inosservabili dell'fuori obiettivo.

Prima prova di una molecola che induce le contrazioni in vivo di ripetizione

La malattia di Huntington è una di più di 40 malattie neurodegenerative causate dalle mutazioni di espansione di ripetizione del DNA in geni specifici. Le strutture insolite del DNA, chiamate franate-DNAs, sono costituite dalle ripetizioni ed i livelli di franato di-DNAs sono maggiori in tessuti commoventi che hanno espansioni più lunghe di ripetizione, causanti le mutazioni più severe.

Lo studio ha trovato che la prova che il composto della molecola ha chiamato Naphthyridine-Azaquinolone (NA) può riconoscere franato-DNAs ed inverte la mutazione -- essenzialmente causare una contrazione dell'espansione. In laboratorio, il gruppo di ricerca poteva diminuire con successo le espansioni di ripetizione nel cervello di un modello del mouse della malattia di Huntington come pure in celle estratte dai tessuti delle persone influenzate dalla malattia di Huntington.

Abbiamo scoperto quello mira alle strutture insolite franare-DNA, che sono critiche ai tessuti in corso del ricoverato di mutazioni, abbiamo permesso che noi invertissimo la dimensione delle mutazioni di espansione di ripetizione. Poiché le espansioni più lunghe direttamente sono associate col passare del tempo con la malattia più severa, i nostri risultati offrono la speranza affinchè la capacità ritardino l'inizio di Huntington e di rallentare la sua progressione.„

Dott. Christopher E. Pearson, scienziato senior di SickKids nella genetica & nella biologia del genoma e ricercatore principale dello studio

Critico ai risultati era che nessun effetto dell'fuori obiettivo è stato individuato in qualsiasi altro luogo nel DNA, suggerente l'alta specificità del composto per il gene di malattia. Ciò è importante per tutto il trattamento, poichè gli effetti dell'fuori obiettivo potrebbero essere nocivi.

“Questa è la prima prova per una piccola molecola che può indurre le contrazioni delle espansioni malattia-causanti in vivo in una regione commovente del cervello,„ dice il Dott. Masayuki Nakamori, l'assistente universitario, scuola post-laurea di università di Osaka di medicina.

Opzione futura potenziale di trattamento per le persone con la malattia di Huntington

I risultati suggeriscono che il Na potrebbe essere una terapia farmacologica possibile per le persone che ereditano la malattia da un genitore. Applicando questo composto alle celle o ai tessuti con le espansioni di ripetizione ha potuto sia bloccare le espansioni che le contrazioni di inizio di scossa dei geni mutanti.

“Consideri il gene come frase che legge, “IL CAPONE HA MANGIATO IL RATTO di FAT di FAT.„ Nelle malattie ripetizione-associate, la mutazione sarebbe “IL CAPONE HA MANGIATO IL RATTO di FAT di FAT di FAT di FAT di FAT di FAT di FAT.„ Più unità di grasso piombo alla malattia più severa. Ora possiamo invertire la mutazione malattia-causante di ripetizione -- cioè possiamo diminuire il numero “del FAT„ unità,„ dice Pearson, che è egualmente professore nel dipartimento della genetica molecolare all'università di Toronto e tiene una presidenza della ricerca del Canada del livello 1 nell'instabilità Malattia-Associata del genoma.

“Finora, abbiamo sognato soltanto di individuazione del composto come questa. Quando in primo luogo abbiamo cominciato la ricerca sulle espansioni di ripetizione nei metà di anni 90, c'erano soltanto tre malattie conosciute per essere causato da loro. Ora, sappiamo che quasi 50 malattie sono implicate. La nostra individuazione rivela un nuovo viale da cui Huntington ed altre malattie, come la malattia di Steinert, potrebbero essere trattate da altri composti diretti alle ripetizioni mutanti che stanno causando quelle malattie,„ dice Pearson.

Configurazioni di questo studio su una decade di ricerca di collaborazione fra i ricercatori canadesi e giapponesi. Il Na della molecola è stato sviluppato dal professor Kazuhiko Nakatani dell'istituto di scientifico e la ricerca industriale, l'università di Osaka ed il suo laboratorio sta lavorando ai composti per mirare ad altre ripetizioni di malattia. Le piccole molecole che mirano ad altre sequenze di ripetizione egualmente stanno sviluppande dal laboratorio di Nakatani.

Source:
Journal reference:

Nakamori, M., et al. (2020) A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-019-0575-8.