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Os cientistas revelam a capacidade para inverter mutações decausa da repetição do ADN de Huntington no laboratório

As doenças de Neurodegenerative, como a doença de Huntington e a distrofia myotonic, são referidas frequentemente como as doenças da repetição do ADN, nomeadas devido às seqüências repetidas longas no ADN dos pacientes. O comprimento crescente da expansão da repetição nos tecidos afetados contribui a uma idade mais adiantada do início da doença e agrava a progressão e a severidade da doença ao longo do tempo.

Em um estudo internacional publicado na edição em linha do 14 de fevereiro da genética da natureza, os cientistas do hospital para crianças doentes (SickKids), Canadá, junto com equipas de investigação da universidade de Osaka, Japão, revelam a capacidade para inverter este comprimento da mutação da repetição nos cérebros de um modelo do rato com doença de Huntington. A equipe descobriu um composto que visasse a estrutura incomum do ADN e foi mostrada às expansões reversas da repetição com efeitos indetectáveis do fora-alvo.

Primeira evidência de uma molécula que induza in vivo contracções da repetição

A doença de Huntington é uma de mais de 40 doenças neurodegenerative causadas por mutações da expansão da repetição do ADN em genes específicos. As estruturas incomuns do ADN, chamadas deslizadas-DNAs, são formadas pelas repetições, e os níveis de deslizado-DNAs são maiores nos tecidos afetados que têm umas expansões mais longas da repetição, causando umas mutações mais severas.

O estudo encontrou que a evidência que o composto da molécula chamou Naphthyridine-Azaquinolone (NA) pode reconhecer deslizado-DNAs e inverte a mutação -- essencialmente causando uma contracção da expansão. No laboratório, a equipa de investigação podia reduzir com sucesso as expansões da repetição no cérebro de um modelo do rato da doença de Huntington, assim como nas pilhas extraídas dos tecidos dos indivíduos afetados pela doença de Huntington.

Nós encontramos aquele visar as estruturas deslizar-ADN incomuns, que são críticas às mutações em curso dentro - os tecidos pacientes, permitiram que nós invertessem o tamanho de mutações da expansão da repetição. Desde que umas expansões mais longas são associadas ao longo do tempo directamente com a doença mais severa, nossos resultados oferecem a esperança para que a capacidade atrase o início de Huntington e retarde sua progressão.”

Dr. Christopher E. Pearson, cientista superior de SickKids na genética & na biologia do genoma, e investigador principal do estudo

Crítico aos resultados era que nenhum efeito do fora-alvo estêve detectado em qualquer outro lugar no ADN, sugerindo a especificidade alta do composto para o gene da doença. Isto é importante para todo o tratamento, porque os efeitos do fora-alvo poderiam ser prejudiciais.

“Esta é a primeira evidência para uma molécula pequena que possa induzir contracções de expansões decausa in vivo em uma região afetada do cérebro,” diz o Dr. Masayuki Nakamori, professor adjunto, escola da universidade de Osaka da medicina.

Opção futura potencial do tratamento para indivíduos com doença de Huntington

Os resultados sugerem que o NA poderia ser um farmacoterapia possível para os indivíduos que herdam a doença de um pai. Aplicar este composto às pilhas ou aos tecidos com expansões da repetição podia obstruir as expansões e as contracções do pedal de arranque dos genes de mutante.

“Considere o gene como uma frase que leia, “O CAT COMEU O RATO do FAT do FAT.” Em doenças repetição-associadas, a mutação seria “O CAT COMEU O RATO do FAT do FAT do FAT do FAT do FAT do FAT do FAT.” Mais unidades de FAT conduzem a uma doença mais severa. Nós podemos agora inverter a mutação decausa da repetição -- ou seja nós podemos reduzir o número de “FAT” unidades,” diz Pearson, que é igualmente professor no departamento da genética molecular na universidade de toronto e guardara uma cadeira da pesquisa de Canadá da série 1 em instabilidade Doença-Associada do genoma.

“Até aqui, nós sonhamos somente de encontrar um composto como este. Quando nós começamos primeiramente a pesquisa em expansões da repetição nos anos 90 meados de, havia somente três doenças conhecidas para ser causado por eles. Agora, nós sabemos que quase 50 doenças são involvidas. Nosso encontrar revela uma avenida nova por que Huntington e outras doenças, como a distrofia myotonic, poderiam ser tratados por outros compostos dirigidos nas repetições do mutante que estão causando aquelas doenças,” dizem Pearson.

Construções deste estudo em uma década da pesquisa colaboradora entre os pesquisadores canadenses e japoneses. O NA da molécula foi desenvolvido pelo professor Kazuhiko Nakatani do instituto de científico e a pesquisa industrial, a universidade de Osaka, e seu laboratório estão trabalhando em compostos para visar outras repetições da doença. As moléculas pequenas que visam outras seqüências da repetição estão sendo desenvolvidas igualmente pelo laboratório de Nakatani.

Source:
Journal reference:

Nakamori, M., et al. (2020) A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-019-0575-8.