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Les chercheurs trouvent la tige entre l'interféron, le neuroinflammation et la perte de synapse dans Alzheimer

Quand M. Wei Cao d'Immunologue a joint l'université de Baylor de la trois-et-un-moitié de médicament il y a des années, son premier projet était de vérifier comment l'inflammation contribue à la maladie d'Alzheimer.

Alzheimer est la plupart de cause classique de démence parmi des adultes plus âgés. La compréhension de courant est que, en plus de avoir des embrouillements de plaques de bêta-amyloïde et de protéine de tau, les cerveaux des patients dans cette condition ont une réaction inflammatoire marquée, et que cette inflammation pourrait être plus d'un problème que la totalisation de protéine elle-même. »

M. Wei Cao, professeur agrégé de moléculaire et génétique humaine et le centre de Huffington sur le vieillissement chez Baylor

L'inflammation dans la maladie d'Alzheimer concerne l'activation de deux types de cellules dans le cerveau : le microglia appelé de cellules immunitaires résidentes, et astrocytes, cellules en forme d'étoile qui supportent des fonctionnements neuronaux. De plus, il y a des niveaux élevés des cytokines, les molécules qui sont produites par des cellules immunitaires pour introduire l'inflammation. Mais la question, comment l'inflammation chronique en cerveaux avec la maladie d'Alzheimer est-elle demeurée mène-t-elle au dysfonctionnement neuronal et le neurodegeneration et la démence conséquents ?

Changer de plan dans le cerveau

Les plaques amyloïdes dans les cerveaux des gens avec la maladie d'Alzheimer ont une composition hétérogène ; par exemple, certains peuvent également contenir des sucres, des lipides ou des acides nucléiques. Précédemment, la cao et ses collègues ont constaté que des fibrilles amyloïdes avec des acides nucléiques, mais pas ceux sans elles, cellules immunitaires déclenchées dans le sang pour produire l'interféron de type 1 (IFN). IFN est une cytokine efficace produite quand les cellules immunitaires détectent des acides de noyaux, de ce type qui viennent des particules virales, dans leur environnement. IFN déclenche une réaction inflammatoire avantageuse qui est la première ligne de défense contre des viraux infection.

« Tandis qu'il est le plus connu pour que sa capacité induise une condition antivirale en cellules, IFN est également impliqué dans la modulation immunisée et les lésions tissulaires liées dans conditions infectieuses, auto-immune et autres. Mais, jusqu'ici, IFN n'a pas été expressément impliqué dans la maladie d'Alzheimer, » Cao a dit.

« Dans ce projet, nous nous sommes concentrés sur ce qui continuait en cerveaux avec la maladie d'Alzheimer, » avons dit M. Ethan R. Roy, un étudiant de troisième cycle dans le programme licencié dans la biologie de translation et médicament moléculaire chez Baylor tandis qu'il travaillait sur ce projet. « Nous avons commencé en vérifiant si le microglia du cerveau pouvaient répondre à la combinaison d'amyloïde/acide nucléique en produisant IFN. »

Roy a regardé les modèles multiples de la souris d'Alzheimer dans le laboratoire de M. Hui Zheng, professeur de moléculaire et génétique humaine et directeur du centre de Huffington sur le vieillissement, qui est également chercheur Co-principal de l'étude. Roy a constaté que les cerveaux de presque tous les animaux dans ces modèles ont eu des plaques contenir les acides nucléiques. « La composition de ces plaques n'avait pas été bien caractérisée avant, » Roy a dit.

IFN aboutit la voie à la perte de synapse

Intéressant, la cao, le Roy et leurs collègues ont constaté que les mêmes cerveaux de souris qui ont eu les plaques amyloïdes avec des acides nucléiques également ont montré une signature moléculaire imitant une réaction antivirale d'IFN. D'autres expériences ont indiqué que les acides nucléiques dans les plaques ont activé le microglia de cerveau, qui a produit IFN qui a à leur tour déclenché une cascade de réactions inflammatoires que cela a menées à la perte de synapses, les jonctions entre les neurones par lesquels elles communiquent. La perte de synapse est une partie fondamentale de neurodegeneration et peut mener à la perte de mémoire et éventuellement à la démence.

Il est réputé que la perte de synapse soit directement assistée par le système complémentaire, qui fait partie du système immunitaire. Il constitue un groupe des protéines qui fonctionnent ensemble pour libérer des microbes et des cellules endommagées, mais elles sont également impliquées dans l'inflammation.

« Bien que nous avons su que l'activation de complément a déclenché la perte de synapse, ce que nous avons découvert était la série d'événements que cela a menés à ces résultats. La série d'événements indique des voies IFN-assistées réglant l'activation de complément, » Cao a dit. « Nous avons trouvé cela bloquer la cascade IFN-déclenchée d'activation sensiblement amortie de microglia de réactions et de perte réduite de synapse dans nos modèles de souris, autre supportant le rôle principal d'IFN dans ce procédé. »

Cette étude fournit une avancée majeure dans la compréhension d'un procédé que cela mène aux dégâts neuronaux, en branchant la perte d'IFN, de complément et de synapse : IFN règle l'expression des composantes multiples de la cascade de complément et négocie l'élimination de synapse d'une façon complément-dépendante.

Lien humain

Les chercheurs ont examiné dans des esprits humains avec la maladie d'Alzheimer pour voir s'ils se présentaient avec les caractéristiques qui étaient assimilées à ceux qu'ils avaient observées dans des modèles de souris de la condition.

« Nous avons constaté que les esprits humains avec la maladie d'Alzheimer ont l'activation profonde de la voie d'IFN, proposant que les mécanismes assimilés à celui que nous avons trouvé chez les souris puissent être impliqués dans la destruction neuronale dans les gens avec la maladie, » Roy a dit. « Davantage des études doivent être entreprises pour évaluer cette hypothèse. »

C'est important parce qu'il mènerait à une meilleure compréhension de la façon dont la maladie se produit et propose des traitements nouveaux pour cette maladie incurable.

L'accumulation de plaques amyloïdes en esprits humains est connue pour marquer mauvais avec la gravité ou la durée de la démence. Il y a les gens sans signes de démence qui hébergent des quantités importantes de plaques amyloïdes et d'embrouillements de tau en leurs cerveaux, mais manque remarquablement de l'activation microglial robuste et de la réaction inflammatoire qui est associé à une perte des synapses et des neurones. D'autre part, les cerveaux des gens avec la démence ont lié à la maladie d'Alzheimer actuelle avec les plaques amyloïdes, les embrouillements de tau et l'inflammation qui est impliquée dans le neurodegeneration.

« Nos découvertes dans des modèles de souris proposent qu'il soit plausible que les plaques qui s'accumulent dans des patients de maladie d'Alzheimer et ceux dans les personnes non-démentes diffèrent dans leur teneur des acides nucléiques. Elle est ainsi d'intérêt grand d'examiner plus de manière approfondie les constituants moléculaires des plaques amyloïdes dans les cerveaux des personnes cognitif résilientes et comparé elles à ceux des cas de maladie d'Alzheimer, » Cao a dit.

Ce travail peut également fournir des analyses neuves dans le cerveau vieillissant. L'autre travail a prouvé qu'IFN semble également participer au processus de vieillissement normal du cerveau. La cao, le Roy et leurs collègues pensent qu'il est également intéressant d'explorer plus plus loin la possibilité de moduler l'activité d'IFN dans les vieillissements de la population.

Source:
Journal reference:

Roy, E.R., et al. (2020) Type I interferon response drives neuroinflammation and synapse loss in Alzheimer disease. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI133737.