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I ricercatori trovano il collegamento fra interferone, il neuroinflammation e la perdita della sinapsi in Alzheimer

Quando il Dott. Wei Cao dell'immunologo ha unito l'istituto universitario di Baylor della tre-e-un-metà della medicina gli anni fa, il suo primo progetto era di studiare come l'infiammazione contribuisce al morbo di Alzheimer.

Alzheimer è la maggior parte della causa comune di demenza fra gli adulti più anziani. La comprensione della corrente è che, oltre ad avere grovigli delle placche e del proteina tau dell'beta-amiloide, i cervelli dei pazienti con questa circostanza hanno una profonda risposta infiammatoria e che questa infiammazione potrebbe essere più di un problema che l'aggregazione stessa della proteina.„

Dott. Wei Cao, professore associato della genetica molecolare ed umana e del centro di Huffington su invecchiamento a Baylor

L'infiammazione nel morbo di Alzheimer comprende l'attivazione di due tipi di celle nel cervello: le celle immuni residenti hanno chiamato il microglia ed i astrocytes, celle a forma di stella che supportano le funzioni di un neurone. Inoltre, ci sono livelli elevati di citochine, molecole che sono prodotte dalle celle immuni per promuovere l'infiammazione. Ma la domanda è rimanere, come l'infiammazione cronica in cervelli con il morbo di Alzheimer piombo a disfunzione di un neurone e il neurodegeneration e la demenza conseguenti?

Zumando nel cervello

Le placche dell'amiloide nei cervelli della gente con il morbo di Alzheimer hanno una composizione eterogenea; per esempio, alcuni possono anche contenere gli zuccheri, i lipidi o gli acidi nucleici. Precedentemente, il cao ed i suoi colleghi hanno trovato che fibrille dell'amiloide con gli acidi nucleici, ma non quelle senza di loro, celle immuni avviate nel sangue all'interferone di tipo 1 dei prodotti (IFN). IFN è una citochina potente prodotta quando le celle immuni percepiscono gli acidi dei nuclei, come quelle che vengono dalle particelle virali, nel loro ambiente. IFN avvia una risposta infiammatoria utile che è la prima linea di difesa contro le infezioni virali.

“Mentre è il più noto affinchè la sua capacità induca uno stato antivirale in celle, IFN egualmente è compreso nel danno immune di tessuto e di modulazione connesso con circostanze contagiose, autoimmuni ed altre. Ma, finora, IFN non è stato implicato esplicitamente nel morbo di Alzheimer,„ Cao ha detto.

“In questo progetto, abbiamo messo a fuoco su che cosa stava continuando in cervelli con il morbo di Alzheimer,„ abbiamo detto il Dott. Ethan R. Roy, un dottorando nel programma laureato nella biologia di traduzione e medicina molecolare a Baylor mentre stava lavorando a questo progetto. “Abbiamo cominciato studiando se il microglia dal cervello poteva rispondere alla combinazione acido nucleico/dell'amiloide producendo IFN.„

Roy ha esaminato i modelli del mouse di Alzheimer multiplo nel laboratorio del Dott. Hui Zheng, professore della genetica molecolare ed umana e Direttore del centro di Huffington su invecchiamento, che egualmente è ricercatore co-principale dello studio. Roy ha trovato che i cervelli di quasi tutti gli animali in questi modelli hanno avuti placche contenere gli acidi nucleici. “La composizione di queste placche non era stata caratterizzata bene prima,„ Roy ha detto.

IFN piombo il modo a perdita della sinapsi

Interessante, il cao, Roy ed i loro colleghi hanno trovato che gli stessi cervelli del mouse che hanno avuti placche dell'amiloide con gli acidi nucleici egualmente hanno mostrato un'impronta molecolare che imita una risposta antivirale di IFN. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che gli acidi nucleici nelle placche hanno attivato il microglia del cervello, che ha prodotto IFN che a loro volta ha avviato una cascata delle reazioni che infiammatorie quello piombo alla perdita di sinapsi, le giunzioni fra i neuroni tramite cui comunicano. La perdita della sinapsi è una parte fondamentale di neurodegeneration e può piombo a perdita e finalmente a demenza di memoria.

È ben noto che la perdita della sinapsi direttamente è mediata dal complemento, che fa parte del sistema immunitario. Comprende un gruppo le proteine che funzionano insieme per rimuovere i microbi e le cellule danneggiate, ma egualmente sono comprese nell'infiammazione.

“Sebbene sappiamo che l'attivazione del complemento ha avviato la perdita della sinapsi, che cosa abbiamo scoperto era la catena degli eventi che quella piombo a questo risultato. La catena degli eventi indica le vie IFN-mediate che gestiscono l'attivazione del complemento,„ Cao ha detto. “Abbiamo trovato che bloccare la cascata IFN-avviata delle reazioni ha inumidito significativamente l'attivazione di microglia ed abbiamo diminuito la perdita della sinapsi nei nostri modelli del mouse, ulteriori supportando il ruolo di primo piano di IFN in questo trattamento.„

Questo studio fornisce un avanzamento importante nella comprensione di un trattamento che quello conduce a danno di un neurone, connettendo la perdita di IFN, del complemento e della sinapsi: IFN gestisce l'espressione delle componenti multiple della cascata del complemento e media l'eliminazione della sinapsi in un modo complemento-dipendente.

Connessione umana

I ricercatori hanno esaminato i cervelli umani con il morbo di Alzheimer per vedere se presentassero con le caratteristiche che erano simili a quelle che avevano osservato nei modelli del mouse della circostanza.

“Abbiamo trovato che i cervelli umani con il morbo di Alzheimer hanno attivazione profonda della via di IFN, suggerente che i meccanismi simili a quello che abbiamo trovato in mouse potessero partecipare alla distruzione di un neurone nella gente con la malattia,„ Roy ha detto. “Più ulteriormente gli studi devono essere intrapresi per valutare questa ipotesi.„

Ciò è importante perché piombo ad una migliore comprensione di come la malattia accade e suggerisce le terapie innovarici per questa malattia incurabile.

La capitalizzazione delle placche dell'amiloide in cervelli umani è conosciuta per correlare male con la severità o la durata di demenza. C'è la gente senza segni di demenza che harbor le quantità significative sia di placche dell'amiloide che di grovigli di tau nei loro cervelli, ma notevolmente manca dell'attivazione microglial robusta e della risposta infiammatoria che è associata con perdita di sinapsi e di neuroni. D'altra parte, i cervelli della gente con demenza si sono collegati al morbo di Alzheimer presente con le placche dell'amiloide, i grovigli di tau e l'infiammazione che è compresa in neurodegeneration.

“I nostri risultati nei modelli del mouse suggeriscono che sia plausibile che le placche che si accumulano nei pazienti del morbo di Alzheimer e quelli in persone non pazze differiscono nel loro contenuto degli acidi nucleici. È così di grande interesse esaminare più in modo approfondito i componenti molecolari delle placche dell'amiloide nei cervelli delle persone conoscitivo resilienti e confrontato loro a quelli dei casi del morbo di Alzheimer,„ Cao ha detto.

Questo lavoro anche può fornire le nuove comprensioni nel cervello di invecchiamento. L'altro lavoro ha indicato che IFN egualmente sembra partecipare al trattamento normale di invecchiamento del cervello. Il cao, Roy ed i loro colleghi pensano che sia egualmente interessante più ulteriormente da esplorare la possibilità di modulazione dell'attività di IFN nelle popolazioni di invecchiamento.

Source:
Journal reference:

Roy, E.R., et al. (2020) Type I interferon response drives neuroinflammation and synapse loss in Alzheimer disease. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI133737.