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Os pesquisadores encontram a relação entre a interferona, o neuroinflammation e a perda da sinapse em Alzheimer

Quando o Dr. Wei Cao do imunologista se juntou à faculdade de Baylor da três-e-um-metade da medicina anos há, seu primeiro projecto era investigar como a inflamação contribui à doença de Alzheimer.

Alzheimer é a causa a mais comum da demência entre uns adultos mais velhos. A compreensão da corrente é que, além do que ter emaranhados das chapas do beta-amyloid e da proteína da tau, os cérebros dos pacientes com esta circunstância têm uma resposta inflamatório marcada, e que esta inflamação pôde ser mais de um problema do que a agregação própria da proteína.”

Dr. Wei Cao, professor adjunto da genética molecular e humana e do centro de Huffington no envelhecimento em Baylor

A inflamação na doença de Alzheimer envolve a activação de dois tipos de pilhas no cérebro: as pilhas imunes residentes chamaram o microglia, e os astrocytes, as pilhas estrela-dadas forma que suportam funções neuronal. Além, há uns níveis elevados de cytokines, as moléculas que são produzidas por pilhas imunes para promover a inflamação. Mas a pergunta permaneceu, como a inflamação crônica nos cérebros com doença de Alzheimer conduz à deficiência orgânica neuronal e o neurodegeneration e a demência conseqüentes?

Zumbir no cérebro

As chapas do Amyloid nos cérebros dos povos com doença de Alzheimer têm uma composição heterogênea; por exemplo, alguns podem igualmente conter açúcares, lipidos ou ácidos nucleicos. Previamente, o Cao e seus colegas encontraram que as fibrilas do amyloid com ácidos nucleicos, mas não aquelas sem elas, pilhas imunes provocadas no sangue ao produto dactilografam - 1 interferona (IFN). IFN é um cytokine poderoso produzido quando as pilhas imunes detectam ácidos dos núcleos, tais como aqueles que vêm das partículas virais, em seu ambiente. IFN provoca uma resposta inflamatório benéfica que seja a primeira linha de defesa contra infecções virais.

“Quando for o mais conhecido para que sua capacidade induza um estado antiviroso nas pilhas, IFN está envolvido igualmente em dano imune da modulação e de tecido associado com circunstâncias infecciosas, auto-imunes e outras. Mas, até aqui, IFN não foi implicado explicitamente na doença de Alzheimer,” Cao disse.

“Neste projecto, nós focalizamos no que estava indo sobre nos cérebros com doença de Alzheimer,” dissemos o Dr. Ethan R. Roy, um aluno diplomado no programa graduado na biologia Translational e medicina molecular em Baylor quando estava trabalhando neste projecto. “Nós começamos investigando se o microglia do cérebro podia responder à combinação do amyloid/ácido nucleico produzindo IFN.”

Roy olhou modelos do rato de Alzheimer múltiplo no laboratório do Dr. Hui Zheng, professor da genética molecular e humana e director do centro de Huffington no envelhecimento, que igualmente é investigador co-principal do estudo. Roy encontrou que os cérebros de quase todos os animais nestes modelos tiveram chapas conter ácidos nucleicos. “A composição destas chapas não tinha sido caracterizada bem antes,” Roy disse.

IFN conduz a maneira à perda da sinapse

Interessante, o Cao, Roy e seus colegas encontraram que os mesmos cérebros do rato que tiveram chapas do amyloid com ácidos nucleicos igualmente mostraram uma assinatura molecular que imita uma resposta do antiviral IFN. Umas experiências mais adicionais revelaram que os ácidos nucleicos nas chapas activaram o microglia do cérebro, que produziu IFN que provocou por sua vez uma cascata de reacções que inflamatórios aquele conduziu à perda de sinapses, as junções entre os neurônios através de que se comunicam. A perda da sinapse é uma parte fundamental de neurodegeneration e pode conduzir à perda e eventualmente à demência de memória.

É conhecido que a perda da sinapse está negociada directamente pelo sistema de complemento, que é peça do sistema imunitário. Compreende um grupo das proteínas que trabalham junto para cancelar micróbios e pilhas danificadas, mas são envolvidas igualmente na inflamação.

“Embora nós soubemos que a activação do complemento provocou a perda da sinapse, o que nós descobrimos era a corrente de eventos que aquela conduziu a este resultado. A corrente de eventos aponta aos caminhos IFN-negociados que controlam a activação do complemento,” Cao disse. “Nós encontramos aquele obstruir a cascata IFN-provocada da activação significativamente umedecida do microglia das reacções e reduzimos a perda da sinapse em nossos modelos do rato, mais adicionais apoiando o papel determinante de IFN neste processo.”

Este estudo fornece um avanço principal na compreensão de um processo que aquele conduz a dano neuronal, conectando a perda de IFN, de complemento e de sinapse: IFN controla a expressão de componentes múltiplos da cascata do complemento e negocia a eliminação da sinapse em uma maneira complemento-dependente.

Conexão humana

Os pesquisadores olharam em cérebros humanos com doença de Alzheimer para ver se apresentaram com características que eram similares àquelas que tinham observado em modelos do rato da circunstância.

“Nós encontramos que os cérebros humanos com doença de Alzheimer têm a activação profunda do caminho de IFN, sugerindo que os mecanismos similares a esse que nós encontramos nos ratos pudessem ser envolvidos na destruição neuronal nos povos com a doença,” Roy disse. “Mais os estudos precisam de ser conduzidos para avaliar esta hipótese.”

Isto é importante porque conduziria a uma compreensão melhor de como a doença ocorre e sugere terapias novas para esta doença incurável.

A acumulação de chapas do amyloid em cérebros humanos é sabida para correlacionar deficientemente com a severidade ou a duração da demência. Há povos sem sinais da demência que abrigam quantidades significativas de chapas do amyloid e de emaranhados da tau em seus cérebros, mas falta notàvel a activação microglial robusta e a resposta inflamatório que é associada com a perda de sinapses e de neurônios. Por outro lado, os cérebros dos povos com demência ligaram à doença de Alzheimer actual com as chapas do amyloid, os emaranhados da tau e a inflamação que é envolvida no neurodegeneration.

“Nossos resultados em modelos do rato sugerem que seja plausível que as chapas que acumulam em pacientes da doença de Alzheimer e aqueles em indivíduos não-dementes diferem em seu índice de ácidos nucleicos. É assim do grande interesse examinar mais pròxima os componentes moleculars de chapas do amyloid nos cérebros de indivíduos cognitiva resilientes e comparado lhes àqueles de casos da doença de Alzheimer,” Cao disse.

Este trabalho igualmente pode fornecer introspecções novas no cérebro do envelhecimento. O outro trabalho mostrou que IFN igualmente parece participar no processo normal do envelhecimento do cérebro. O Cao, Roy e seus colegas pensam que é igualmente de valor explorar mais a possibilidade de modular a actividade de IFN em populações de envelhecimento.

Source:
Journal reference:

Roy, E.R., et al. (2020) Type I interferon response drives neuroinflammation and synapse loss in Alzheimer disease. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI133737.