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As interacções novas do peptide-receptor do estudo das ajudas da técnica na pilha surgem

No passado, os peptides biologicamente activos - proteínas pequenas goste das neurotoxina e das hormonas que actuam nos receptors da pilha para alterar a fisiologia - foram refinados das fontes nativas como venenos e então os painéis das variações produzidos nas bactérias, ou sintetizados, para estudar a base estrutural para a interacção do receptor. Uma técnica nova chamada exploração do zombi torna estes processos mais velhos obsoletos.

Os Peptides são usados para a terapia médica e estudar a biologia, entre outras coisas, mas os seus custos de gastos de fabricação a tempo e o dinheiro é cada vez mais alto.

Se um peptide tem 30 resíduos, simplesmente mudar cada local exige uma vez a síntese, a purificação e a validação da composição dobrada de todas as 30 variações, um processo que exija meses e muitos milhares de dólares.”

Steven A.N. Goldstein, DM, PhD, vice-chanceler para casos da saúde, University of California, Irvine

Goldstein é igualmente um distinto professor nos departamentos de Faculdade de Medicina de UCI da pediatria e a fisiologia & a biofísica.

Publicado hoje em avanços da ciência, o estudo novo co-conduzido por Goldstein e Jordânia H. Frio, PhD, um professor no departamento de química na universidade da Barra-Ilan em Israel, revelam como os pesquisadores podiam sequestrar a maquinaria da pilha para simplificar a criação dos peptides permitindo estudos extensivos, rápidos da estrutura-função e mecanismo melhorar a especificidade e a afinidade da acção, os parâmetros importantes para a eficácia terapêutica.

“Desde que nós sequestramos a maquinaria da pilha para sintetizar e para indicar os peptides na pilha surgir com o receptor, nós dublamos esta exploração do zombi,” disse primeiro autor Ruiming Zhao, PhD., um investigador no laboratório de Goldstein.

“Usar esta técnica nova, mudanças do peptide é tão simples quanto a síntese do plasmídeo e exige somente dias do trabalho e das moedas de um centavo pela construção. Isto permite-nos de estudar os papéis de muitos locais com muitas mudanças em um período de tempo muito mais curto em um muito mais barato.”

O estudo, intitulado, “indicador Tethered das neurotoxina do peptide dois mecanismos de obstrução no poro do canal de K+ como fazem seus analogues untethered,” esboços como os peptides codificados são ligados através de um caminho nativo à parte externa da pilha em um baraço flexível. Neste caso, o alvo do receptor igualmente foi expressado de um plasmídeo e podia ser alterado. O método igualmente permite o estudo das baixas interacções da afinidade que não seriam de outra maneira praticáveis analisar.

Usando a exploração do zombi, os pesquisadores fizeram a descoberta inesperada que um peptide nos ensaios clínicos como actos imunes de um suppressant diferentemente do que pensou uma vez, revelando que esta família das neurotoxina tem dois modos possíveis de interacção com os canais do potássio um pouco do que apenas um.

O frio e o colega Netanel Mendelman, PhD, aumentaram o impacto destes resultados explicando a estrutura tridimensional de uma neurotoxina selecionada usando a ressonância magnética nuclear (NMR).

“Calculando centenas de distâncias e de ângulos entre átomos no peptide, nós conhecemos agora sua estrutura, oferecendo um contexto molecular para estes resultados emocionantes,” disse o frio. “Os dois modos obrigatórios parecem envolver “um lançamento” da toxina ou de algum rearranjo de sua estrutura atômica.”

Os modos obrigatórios alternativos como descritos para estes peptides são um factor incômodo da confusão no projecto estrutura-baseado da droga, destacando a importância dos resultados deste relatório e dos estudos futuros do processo do reconhecimento entre os canais e peptides inibitórios.

Source:
Journal reference:

Zhao, R. et al. (2020) Tethered peptide neurotoxins display two blocking mechanisms in the K+ channel pore as do their untethered analogs. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aaz3439.