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O ADN microbiano no sangue poderia ajudar a identificar quem tem o cancro

Quando Gregory Poore era um caloiro na faculdade, seu avó de outra maneira saudável foi chocado para aprender que estêve com o cancro do pâncreas da tarde-fase. A circunstância foi diagnosticada ao fim de dezembro. Morreu em janeiro.

“Não teve virtualmente nenhum sinal de aviso ou sintomas,” Poore disse. “Ninguém poderia dizer porque seu cancro não foi detectado mais cedo ou porque era resistente ao tratamento eles tentou.”

Porque Poore veio aprender com seus estudos de faculdade, o cancro foi considerado tradicional uma doença do genoma humano -; as mutações em nossos genes permitem que as pilhas evitem a morte, proliferam e formam tumores.

Mas quando Poore viu um estudo 2017 na ciência que mostrou como os micróbios invadiram uma maioria dos cancros do pâncreas e puderam dividir a droga principal da quimioterapia dada a estes pacientes, foi intrigado pela ideia que as bactérias e os vírus puderam jogar um papel mais grande no cancro do que qualquer um tinha considerado previamente.

Poore é actualmente um estudante de MD/Ph.D. na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California, onde está conduzindo seu trabalho graduado da tese no laboratório do cavaleiro de Roubo, do Ph.D., do professor e do director do centro para a inovação de Microbiome.

Junto com um grupo interdisciplinar de colaboradores, Poore e o cavaleiro desenvolveram um método novo para identificar quem tem o cancro, e frequentemente que dactilografam, simplesmente analisando testes padrões do ADN microbiano -; bacteriano e viral -; presente em seu sangue.

O estudo, publicado 11 de março de 2020 na natureza, pode mudar como o cancro é visto, e diagnosticado.

Quase todos os esforços de investigação do cancro precedentes supor que os tumores são ambientes estéreis, e ignoraram a interacção que complexa as células cancerosas humanas podem ter com as bactérias, os vírus e os outros micróbios em que viva e em nossos corpos.

O número de genes microbianos em nossos corpos ultrapassa vastamente o número de genes humanos, assim que não deve ser surpreendente que nos dão indícios importantes a nossa saúde.”

Cavaleiro de Roubo, Ph.D., professor e director do centro para a inovação de Microbiome

testes padrões microbianos Cancro-associados

Os pesquisadores olharam primeiramente os dados microbianos disponíveis do atlas do genoma do cancro, uma base de dados do instituto nacional para o cancro que contem informação genomic e outra dos milhares de tumores pacientes. Ao conhecimento da equipe, era o esforço o maior empreendido nunca identificar o ADN microbiano em dados arranjando em seqüência humanos.

De 18.116 amostras do tumor, representando 10.481 pacientes com os 33 tipos diferentes do cancro, emergiu assinaturas microbianas distintas, ou testes padrões, associados com os tipos específicos do cancro. Alguns foram esperados, como a associação entre o papillomavirus humano (HPV) e os cancros cervicais, principais e de pescoço, e a associação entre a espécie da fusobactéria e cancros gastrintestinais. Mas a equipe igualmente identificou as assinaturas microbianas previamente desconhecidas que discriminaram fortemente entre tipos do cancro. Por exemplo, a presença de espécie de Faecalibacterium distinguiu o cancro do cólon de outros cancros.

Armado com os perfis do microbiome dos milhares de amostras do cancro, os pesquisadores então treinaram e testaram centenas de modelos da aprendizagem de máquina para associar determinados testes padrões microbianos com a presença de cancros específicos. Os modelos da aprendizagem de máquina podiam identificar o tipo do cancro de um paciente usando somente os dados microbianos de seu sangue.

Os pesquisadores então removeram (fase III e IV) os cancros de primeira qualidade do conjunto de dados e encontraram que muitos tipos do cancro eram ainda distinguíveis em umas fases mais adiantadas ao confiar unicamente em dados microbianos sangue-derivados. Os resultados sustentados mesmo quando a equipe executou a descontaminação a mais estrita da bioinformática nas amostras, que removeram mais de 90 por cento dos dados microbianos.

Aplicando o teste microbiano do ADN

Para determinar se estes testes padrões microbianos poderiam ser úteis no mundo real, o cavaleiro, Poore e a equipe analisados sangue-derivaram amostras do plasma de 59 pacientes de consentimento com cancro da próstata, de 25 com câncer pulmonar e de 16 com melanoma, desde que por colaboradores no centro do cancro de Moores na saúde de Uc San Diego. Empregar novas ferramentas que se tornaram para minimizar a contaminação, pesquisadores desenvolveu um readout de assinaturas microbianas para cada amostra da paciente que sofre de cancro e comparou-as entre si e às amostras de 69 saudáveis, voluntários VIH-negativos do plasma, desde que pelo centro de pesquisa do VIH Neurobehavioral na Faculdade de Medicina de Uc San Diego.

Os modelos da aprendizagem de máquina da equipe podiam distinguir sem a maioria de povos com cancro daqueles. Por exemplo, os modelos poderiam correctamente identificar uma pessoa com câncer pulmonar com uma sensibilidade de 86 por cento e uma pessoa sem doença pulmonar com uma especificidade de 100 por cento. Poderiam frequentemente dizer que participantes tiveram qual dos três tipos do cancro. Por exemplo, os modelos podiam correctamente distinguir entre uma pessoa com cancro da próstata e uma pessoa com câncer pulmonar com uma sensibilidade de 81 por cento.

“A capacidade, em uma única câmara de ar do sangue, para ter um perfil detalhado do ADN do tumor (natureza) assim como o ADN do microbiota do paciente (consolide), por assim dizer, está uma etapa importante para a frente em melhores interacções compreensivas do anfitrião-ambiente no cancro,” disse o co-autor Sandip Pravin Patel, DM, um oncologista médico e co-dirigente da terapêutica experimental no centro do cancro de Moores na saúde de Uc San Diego.

“Com esta aproximação, há o potencial monitorar ao longo do tempo estas mudanças, não somente como um diagnóstico, mas para a monitoração terapêutica a longo prazo. Isto poderia ter implicações principais para o cuidado das pacientes que sofre de cancro, e na detecção atempada de cancro, se estes resultados continuam a sustentar em um teste mais adicional.”

Comparação com diagnósticos actuais do cancro

De acordo com Patel, o diagnóstico da maioria de cancros exige actualmente a biópsia ou a remoção cirúrgica de uma amostra do local do cancro e da análise suspeitados da amostra pelos peritos que procuram os marcadores moleculars associados com determinados cancros. Esta aproximação pode ser invasora, demorada e cara.

Diversas empresas estão desenvolvendo agora “biópsias líquidas” -; os métodos para diagnosticar rapidamente os cancros específicos que usam uma tracção simples e as tecnologias do sangue que permitem que detectem mutações genéticas humanas cancro-específicas em circular o ADN derramaram por tumores. Esta aproximação pode já ser usada para monitorar a progressão dos tumores para alguns tipos de cancros já-diagnosticados, mas não é aprovada ainda pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA) para o uso diagnóstico.

“Quando houver um progresso surpreendente na área da biópsia líquida e da detecção de cancro adiantada, as biópsias líquidas actuais não podem ainda distinguir confiantemente a variação genética normal do cancro adiantado verdadeiro, e não podem pegarar os cancros onde as alterações genomic humanas não são sabidas nem não são detectáveis,” disseram Patel, que igualmente serve como o director-adjunto do centro de San Diego para a imunoterapia da precisão.

É por isso há frequentemente um risco que as biópsias líquidas actuais retornarão resultados falso-negativos no ajuste da baixa carga da doença. “É uma mutação genética humana muito rara dificil de encontrar em uma pilha rara derramada de um tumor,” Patel disse. “São fáceis de negligenciar e você pôde sê-lo dito que não esteja com o cancro, quando você faz realmente.”

De acordo com os pesquisadores, uma vantagem da detecção do cancro baseada no ADN microbiano, comparado a circular o ADN humano do tumor, é sua diversidade entre locais diferentes do corpo. O ADN humano, ao contrário, é essencialmente o mesmo durante todo o corpo. Não confiando em mudanças raras do ADN do ser humano, o estudo sugere que os readouts microbianos sangue-baseados do ADN possam poder detectar exactamente a presença e o tipo de cancros em umas fases mais adiantadas do que testes líquidos actuais da biópsia, assim como para os cancros que faltam as mutações genéticas detectáveis por aquelas plataformas.

Limitações e cuidados

Os pesquisadores são rápidos indicar que há ainda a possibilidade os readouts microbianos sangue-baseados que do ADN poderiam faltar sinais do cancro e retornar um resultado falso-negativo. Mas esperam que sua aproximação nova se tornará mais exacta como refinam seus modelos da aprendizagem de máquina com mais dados.

E quando os negativos falsos puderem ser menos comuns com a aproximação microbiana do ADN, falsos positivos -; ouvindo o esteja com o cancro quando você não faz -; é ainda um risco.

Patel disse aquele apenas porque um cancro é detectado cedo, ele não significa que exige sempre o tratamento imediato. Algumas mudanças do ADN são não-cancerígenos, mudanças relativas ao envelhecimento, inofensivas ou à auto-resolução. Você nunca saberia sobre elas sem o teste. É por isso mais selecção e mais diagnósticos do cancro não puderam sempre ser uma boa coisa, Patel disse, e deve ser determinado pelos clínicos peritos.

A equipe igualmente advertiu que mesmo se um readout microbiano indica o cancro, o paciente exigiria provavelmente testes adicionais para confirmar o diagnóstico, para determinar a fase do tumor e para identificar seu lugar exacto.

Anticipar

O cavaleiro disse que muitos desafios ainda colocam adiante enquanto sua equipe mais adicional desenvolve estas observações iniciais em um teste de diagnóstico aprovado pelo FDA para o cancro. Sobretudo, precisam de validar seus resultados em uma população paciente muito maior e mais diversa, um empreendimento caro. Precisam de definir o que um “saudável” sangue-baseou o readout microbiano pôde olhar como entre muitos, povos diversos. Igualmente gostariam de determinar se as assinaturas que microbianas podem detectar no sangue humano estão vindo dos micróbios vivos, dos micróbios inoperantes ou dos micróbios inoperantes que estouraram aberto, dispersando seus índices -; uma introspecção que pudesse os ajudar a refinar e melhorar sua aproximação.

Para avançar sangue-baseou readouts microbianos do ADN através dos passos seguintes para a aprovação reguladora, comercialização e a aplicação clínica de um teste de diagnóstico, de um cavaleiro e de um Poore arquivou solicitudes de patente e fundaram uma empresa do spinout chamada Micronoma, com co-autor Sandrine Miller-Montgomery, PhD, professor da prática na escola de Jacobs da engenharia e director executivo do centro para a inovação de Microbiome em Uc San Diego.

O estudo o mais atrasado pode alertar SHIFT importantes no campo da biologia do cancro, Poore disse.

“Por exemplo, é prática comum para que os microbiologista usem muitos controles de contaminação em suas experiências, mas estes foram usados historicamente raramente em estudos do cancro,” disse. “Nós esperamos que este estudo incentivará os pesquisadores futuros do cancro ser “microbiana conscientes. “”

Os pesquisadores igualmente sugerem que diagnósticos do cancro possa somente ser o começo para o microbiome cancro-associado recentemente descoberto do sangue.

“Esta compreensão nova da SHIFT de populações microbiana da maneira com cancro poderia abrir uma avenida terapêutica completamente nova,” Miller-Montgomery disse. “Nós sabemos agora que os micróbios há, mas o que está fazendo? E poderíamos nós manipular ou imitar estes micróbios para tratar o cancro?”

Source:
Journal reference:

Poore, G.D., et al. (2020) Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2095-1.