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Alzheimer et sa protéine d'aide

On l'observe couramment que le cerveau dans les patients présentant la maladie d'Alzheimer (AD) contient souvent les fibrilles de la protéine de tau, qui s'accumulent dans les neurones de cerveau pour interrompre la transmission correcte entre eux. Cependant, il est loin de clair ce qui moyen de ces gisements et comment ils forment.

Une étude récente publiée dans les avances de la Science de tourillon prouve en mars 2020 que la formation des fibrilles de tau dans l'AD fait participer une protéine ou un chaperon d'aide dans un rôle atypique.

Le Tau est seul parmi des protéines parce qu'il manque d'une structure bien d3terminée. Décrit en tant qu'étant « intrinsèquement désordonné, » il est capable d'adopter plusieurs formes. Le chercheur Malte que Drescher explique, « nous peut imaginer qu'il aiment un câble : il peut être parfois oblong, parfois courbé, parfois bouclé. » Pourtant le tau aime maintenir une structure qui montre recurving typique, plutôt comme un trombone conventionnel.

La phosphorylation pathologique (jaune) des protéines de Tau (rouge-oranges) par des kinases (violettes) mène à la désintégration du microtubuli dans un axone et à la totalisation des protéines de tau. Crédit d
La phosphorylation pathologique (jaune) des protéines de Tau (rouge-oranges) par des kinases (violettes) mène à la désintégration du microtubuli dans un axone et à la totalisation des protéines de tau. Crédit d'image : Juan Gaertner

Chaperon moléculaire

La protéine de tau est seulement environ une milliardième pièce d'un mètre et est pour cette raison bien plus petite que peut être conçu à un photomicroscope. Son trouble intrinsèque le rend très difficile d'élucider sa structure utilisant autrement courant et des études extrêmement utiles telles que l'analyse de rayon X de la structure moléculaire, due à la souplesse grande qu'un tel attribut accorde.

La protéine de tau subit une modification de structure le moment où elle contacte une protéine appelée 90 de Heat Shock de molécule. Le HSP-90 est un chaperon moléculaire. Type, de telles molécules sont nécessaires pour introduire les protéines naissantes dans leur forme structurelle prescrite.

Cependant, les scientifiques ont commencé à se demander comment de tels chaperons moléculaires fonctionnent et ce qu'ils font, avec des protéines telles que la protéine de tau, qui est intrinsèquement désordonnée et n'a pour cette raison aucune « bonne » forme structurelle.

Ceci a motivé l'étude actuelle, où les chercheurs ont exploré le rôle exceptionnel joué par HSP-90 en réalisant la forme finale de la fibrille de tau.

Le chaperon HSP-90 ouvre la conformation caractéristique de trombone (haut) de la protéine de tau. La région centrale de la molécule est de ce fait exposée (bas). Illustration : Université de Constance
Le chaperon HSP-90 ouvre la conformation caractéristique de trombone (haut) de la protéine de tau. La région centrale de la molécule est de ce fait exposée (bas). Illustration : Université de Constance

Les découvertes

Les chercheurs découverts, utilisant des outils d'analyse de la structure que le HSP-90 induit un changement conformationnel particulier de la protéine de tau. Le résultat est l'ouverture de la structure comme un trombone, avec les pièces représentant les brides de l'agrafe courbées vers l'extérieur. Cette modification unique permet à l'intérieur de la partie moyenne de la structure de trombone de devenir accessible à d'autres agents.

Comment est-ce que c'est important ? Le chercheur Sabrina que Weickert explique, « cet endroit est connu pour être responsable de la totalisation, c.-à-d., pour la pièce d'assemblage d'autres de protéines de tau à la molécule. » La pose nue de cet endroit permet la pièce d'assemblage empilable des molécules multiples de tau entre eux dans un bel agencement assorti, oligomérisation appelée.

Le fait que HSP-90 induit l'oligomérisation était inattendu parce que les chaperons moléculaires sont en grande partie responsables de faire l'opposé. Drescher décrit le rôle d'un chaperon de cette façon, « on le cense introduire une protéine dans une forme définie et en aucun cas contribuer à la formation « d'une pile de protéine. »

Ami ou ennemi ?

La prochaine question les scientifiques demandés est si la présence du HSP-90 déclenche la formation des fibrilles de tau. Ce serait une situation étrange, en effet, où le chaperon lui-même mène au développement de l'AD, plutôt que l'inverse exact. Tandis que c'est réservé pour une future étude, l'équipe compte qu'elles trouveront que l'opposé est vrai. Drescher explique, « je discuterais exact le contraire : Ce pourrait même être un tour que le fuselage fait pour éviter Alzheimer. »

La base de son opinion est le fait curieux que les oligomères du tau formés en association avec HSP-90 sont caractérisé par un aspect essentiel. Essentiellement, ils ne continuent pas à oligomerize pour former les fibrilles typiques d'Alzheimer. Comme résultat, discute Drescher, « l'oligomérisation par HSP-90 pourrait être un mécanisme de défense en lequel le chaperon force les protéines de tau dans la forme de petites couches d'oligomère. »

Tandis que de tels oligomères ne sont pas avantageux au neurone, ils, au moins, devancent la formation des fibrilles plus prolongées et plus incontrôlables de tau qui sont typiques de l'AD. Ce fonctionnement est en accord avec le fonctionnement prévu d'un chaperon moléculaire. Il maintient le tau de former les fibrilles non désirées et toxiques d'Alzheimer en agissant de préemption pour conduire la protéine en pile relativement plus bénigne de tau oligomerized.

L'étude

Pour dériver les difficultés de la détermination structurelle utilisant l'analyse de rayon X, les chercheurs ont exploité le pouvoir du marquage de rotation. Cette technique très avancée, résonance paramagnétique des électrons appelée, est établie autour de l'utilisation des molécules minuscules appelées étiquette par rotation, qui fixent aux positions essentielles de la protéine de tau, telles que les brides extérieures de l'agencement de trombone. Ces molécules minuscules fonctionnent en tant que sondes, rendant compte de retour de la distance entre elles-mêmes dus à leur nature magnétique.

En mesurant à quelle distance à part les sondes sont à tout moment, basé sur leur interaction magnétique, les scientifiques pouvaient fournir une liste de mesures qui sont employées pour produire d'un profil de la conformation de la molécule et les modifications sa structure subit.

Les expériences ont été effectuées dans des éprouvettes de laboratoire utilisant les molécules tau et HSP-90 épurées. La prochaine opération, indique, Drescher, sera de répéter les mesures dans les cellules vivantes. L'objectif est « d'observer le mécanisme biologique dans les conditions du monde réel à l'intérieur d'une cellule. » L'équipe compte effectuer des pas significatifs en comprenant le monde de l'AD de l'intérieur, et puis évoluer des méthodes pour éviter ce trouble.

Journal reference:

The mechanism of Hsp90-induced oligomerizaton of Tau, S. Weickert, M. Wawrzyniuk3,L. H. John, S. G. D. Rüdigerand M. Drescher, Science Advances  13 Mar 2020: Vol. 6, no. 11, eaax6999, DOI: 10.1126/sciadv.aax6999, https://advances.sciencemag.org/content/6/11/eaax6999

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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