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Alzheimer e la sua proteina dell'assistente

È osservato comunemente che il cervello in pazienti con il morbo di Alzheimer (AD) contiene spesso le fibrille di proteina tau, che si accumulano all'interno dei neuroni del cervello per interrompere la comunicazione adeguata loro. Tuttavia, è lontano da chiaro che cosa media di questi depositi e come si formano.

Uno studio recente pubblicato negli avanzamenti di scienza del giornale nel marzo 2020 indica che la formazione di fibrille di tau in ANNUNCIO fa partecipare una proteina o un chaperon dell'assistente in un ruolo atipico.

La tau è unica fra le proteine in quanto manca di una struttura definita. Descritto come essendo “intrinsecamente disordinata,„ è capace di adozione delle parecchie forme. Il ricercatore Malte Drescher spiega, “noi può immaginare che gradisca una corda: può che essere a volte prolungata, a volte piegato, a volte avvolto.„ Eppure la tau gradisce tenere una struttura che mostra recurving tipico, piuttosto come un paperclip convenzionale.

La fosforilazione patologica (giallo) dei proteina tau (rosso-arancio) dalle chinasi (viola) piombo alla disintegrazione del microtubuli in un assone ed all
La fosforilazione patologica (giallo) dei proteina tau (rosso-arancio) dalle chinasi (viola) piombo alla disintegrazione del microtubuli in un assone ed all'aggregazione dei proteina tau. Credito di immagine: Juan Gaertner

Chaperon molecolare

Il proteina tau è soltanto circa una bilionesima parte di un metro ed è quindi ben più piccolo di può essere visualizzato da un microscopio ottico. Il suo disordine intrinseco lo rende molto difficile delucidare la sua struttura facendo uso di altrimenti sistematico e studi estremamente utili quale analisi di raggi x della struttura molecolare, dovuto la grande flessibilità che un tal attributo concede.

Il proteina tau subisce un mutamento strutturale il momento che incontra una molecola chiamata proteina 90 del Heat Shock. Il HSP-90 è un chaperon molecolare. Tipicamente, tali molecole sono necessarie da introdurre le proteine nascenti nel loro modulo strutturale prescritto.

Tuttavia, gli scienziati hanno cominciato a domandarsi come tali chaperon molecolari funzionano e che cosa fanno, con le proteine quale il proteina tau, che è intrinsecamente disordinato e quindi non ha “giusto„ modulo strutturale.

Ciò ha motivato lo studio corrente, dove i ricercatori hanno esplorato il ruolo insolito svolto da HSP-90 nel raggiungimento del modulo definitivo della fibrilla di tau.

Il chaperon HSP-90 apre la conformazione caratteristica della graffetta (cima) del proteina tau. La regione centrale della molecola quindi è esposta (fondo). Illustrazione: Università di Costanza
Il chaperon HSP-90 apre la conformazione caratteristica della graffetta (cima) del proteina tau. La regione centrale della molecola quindi è esposta (fondo). Illustrazione: Università di Costanza

I risultati

I ricercatori scoperti, facendo uso degli strumenti di analisi strutturale che il HSP-90 induce un cambiamento conformazionale particolare nel proteina tau. Il risultato è l'apertura della struttura paperclip del tipo di, con le parti che rappresentano le parentesi della clip piegate esternamente. Questo singolo cambiamento permette che l'interno della parte media della struttura del paperclip diventi accessibile ad altri agenti.

Come è questo importante? Il ricercatore Sabrina che Weickert spiega, “questa area è conosciuto per essere responsabile dell'aggregazione, cioè, per il collegamento di ulteriori proteina tau alla molecola.„ La commettitura nuda di questa area permette l'un l'altro il collegamento accatastabile delle molecole multiple di tau in una bella disposizione di corrispondenza, chiamato oligomerizzazione.

Il fatto che HSP-90 induce l'oligomerizzazione era inatteso perché i chaperon molecolari sono principalmente responsabili del fare l'opposto. Drescher descrive il ruolo di un chaperon in questo modo, “è supposto per introdurre una proteina in un modulo definito e in nessun caso per contribuire alla formazione “di pilastro della proteina.„

Amico o nemico?

La domanda seguente agli scienziati chiesti è se la presenza del HSP-90 avvia la formazione delle fibrille di tau. Ciò sarebbe una situazione sconosciuta, effettivamente, dove il chaperon stesso piombo allo sviluppo dell'ANNUNCIO, piuttosto che l'inverso esatto. Mentre questo sta essendo riservato per uno studio futuro, il gruppo prevede che trovino che l'opposto è vero. Drescher spiega, “discuterei esattamente il contrario: Potrebbe anche essere un trucco che l'organismo fa per impedire Alzheimer.„

La base della sua credenza è il fatto curioso che gli oligomeri della tau formati in collaborazione con HSP-90 sono caratterizzati da un aspetto cruciale. In pratica, non continuano a oligomerize per formare le fibrille tipiche di Alzheimer. Di conseguenza, discute Drescher, “l'oligomerizzazione da HSP-90 potrebbe essere un meccanismo di difesa in cui il chaperon forza i proteina tau nel modulo di piccoli livelli dell'oligomero.„

Mentre tali oligomeri non sono utili al neurone, anticipano almeno la formazione delle fibrille prolungate e più incontrollabili di tau che sono tipiche dell'ANNUNCIO. Questa funzione è in accordo con la funzione preveduta di un chaperon molecolare. Tiene la tau dalla formazione delle fibrille di Alzheimer indesiderato e tossico agendo di prelazione per annunciare la proteina in una pila relativamente più benigna di tau oligomerized.

Lo studio

Per oltrepassare le difficoltà della determinazione strutturale facendo uso dell'analisi di raggi x, i ricercatori hanno sfruttato la potenza di contrassegno della rotazione. Questa tecnica molto avanzata, chiamata risonanza paramagnetica di elettrone, è sviluppata intorno all'uso delle molecole minuscole chiamate etichetta a rotazione, che fissano alle posizioni essenziali del proteina tau, quali le parentesi esterne della disposizione del paperclip. Queste molecole minuscole stanno funzionando come sonde, facenti rapporto sulla distanza tra di loro dovuto la loro natura magnetica.

Misurando fin dove a parte le sonde sono in qualunque momento, in base alla loro interazione magnetica, gli scienziati poteva fornire una lista delle misure che sono usate per generare un profilo della conformazione e dei cambiamenti della molecola la sua struttura subisce.

Gli esperimenti sono stati effettuati in prova-tubi del laboratorio facendo uso delle molecole depurative tau e HSP-90. Il punto seguente, dice, Drescher, sarà di ripetere le misure all'interno delle celle viventi. Lo scopo è “di osservare il meccanismo biochimico nei termini nell'ambiente dentro una cella.„ Il gruppo pensa fare le andature significative nella comprensione del mondo dell'ANNUNCIO dall'interno verso l'esterno e poi evolvere i metodi per impedire questo disordine.

Journal reference:

The mechanism of Hsp90-induced oligomerizaton of Tau, S. Weickert, M. Wawrzyniuk3,L. H. John, S. G. D. Rüdigerand M. Drescher, Science Advances  13 Mar 2020: Vol. 6, no. 11, eaax6999, DOI: 10.1126/sciadv.aax6999, https://advances.sciencemag.org/content/6/11/eaax6999

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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