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Alzheimer e sua proteína do ajudante

Observa-se geralmente que o cérebro nos pacientes com doença de Alzheimer (AD) contem frequentemente as fibrilas da proteína da tau, que se acumulam dentro dos neurônios do cérebro para interromper uma comunicação apropriada entre eles. Contudo, é longe de claro que meio destes depósitos e como formam.

Um estudo recente publicado nos avanços da ciência do jornal mostra em março de 2020 que a formação de fibrilas da tau no ANÚNCIO envolve uma proteína ou um acompanhante do ajudante em um papel atípico.

A tau é original entre proteínas que falta uma estrutura definida. Descrito como sendo “intrìnseca desorganizado,” é capaz de adotar diversas formas. O pesquisador Malte que Drescher explica, “nós pode imaginar que gosta de uma corda: pode ser às vezes alongada, às vezes curvado, dado laços às vezes.” Contudo a tau gosta de manter um pouco uma estrutura que mostre recurving típico, como um clipe convencional.

A fosforilação patológica (amarelo) das proteínas da tau (vermelho-alaranjadas) pelas quinase (violetas) conduz à desintegração do microtubuli em um axónio e à agregação das proteínas da tau. Crédito de imagem: Juan Gaertner
A fosforilação patológica (amarelo) das proteínas da tau (vermelho-alaranjadas) pelas quinase (violetas) conduz à desintegração do microtubuli em um axónio e à agregação das proteínas da tau. Crédito de imagem: Juan Gaertner

Acompanhante molecular

A proteína da tau é somente aproximadamente uma bilionésimo peça de um medidor e é conseqüentemente distante menor do que pode ser visualizado por um fotomicroscópio. Sua desordem intrínseca faz muito difícil explicar sua estrutura usando de outra maneira rotineiro e estudos extremamente úteis tais como a análise de raio X da estrutura molecular, devido à grande flexibilidade que tal atributo dá.

A proteína da tau submete-se a uma mudança estrutural o momento onde encontre uma molécula chamada a proteína 90 de Calor Choque. O HSP-90 é um acompanhante molecular. Tipicamente, tais moléculas são necessárias para trazer proteínas emergentes em seu formulário estrutural prescrito.

Contudo, os cientistas começaram a querer saber como tais acompanhante moleculars funcionam e o que fazem, com proteínas tais como a proteína da tau, que é intrìnseca desorganizado e não tem conseqüentemente nenhum formulário estrutural “direito”.

Este motivado o estudo actual, onde os pesquisadores exploraram o papel incomum jogado por HSP-90 em conseguir o formulário final da fibrila da tau.

O acompanhante HSP-90 abre a conformação característica do grampo de papel (parte superior) da proteína da tau. A região central da molécula é expor desse modo (parte inferior). Ilustração: Universidade de Konstanz
O acompanhante HSP-90 abre a conformação característica do grampo de papel (parte superior) da proteína da tau. A região central da molécula é expor desse modo (parte inferior). Ilustração: Universidade de Konstanz

Os resultados

Os pesquisadores descobertos, usando ferramentas de análise estrutural que o HSP-90 induz uma mudança conformational particular na proteína da tau. O resultado é a abertura do clipe-como a estrutura, com as peças que representam os suportes do grampo dobrados para fora. Esta única mudança permite que o interior da parte média da estrutura do clipe torne-se acessível a outros agentes.

Como é isto importante? O pesquisador Sabrina que Weickert explica, “esta área é conhecido para ser responsável para a agregação, isto é, para o acessório de umas proteínas mais adicionais da tau à molécula.” A colocação desencapada desta área permite o acessório empilhável de moléculas múltiplas da tau entre si em um regime de harmonização bonito, chamado oligomerization.

O facto de que HSP-90 induz o oligomerization era inesperado porque os acompanhante moleculars são na maior parte responsáveis para fazer o oposto. Drescher descreve o papel de um acompanhante desta maneira, “supor para trazer uma proteína em um formulário definido e sob nenhuma circunstância para contribui-la à formação “de uma pilha da proteína.”

Amigo ou inimigo?

A pergunta seguinte os cientistas perguntados é se a presença do HSP-90 provoca a formação das fibrilas da tau. Esta seria uma situação estranha, certamente, onde o acompanhante próprio conduz à revelação do ANÚNCIO, um pouco do que o reverso exacto. Quando isto for reservado para um estudo futuro, a equipe espera que encontrará que o oposto é verdadeiro. Drescher explica, “eu argumentiria exactamente o contrário: Poderia mesmo ser um truque que o corpo faz para impedir Alzheimer.”

A base de sua opinião é o facto curioso que os oligómero da tau formados em colaboração com HSP-90 são caracterizados por um aspecto crucial. Essencialmente, não continuam a oligomerize para formar as fibrilas típicas de Alzheimer. Em conseqüência, argumente Drescher, “o oligomerization por HSP-90 pôde ser um mecanismo de defesa em que o acompanhante força as proteínas da tau no formulário de camadas pequenas do oligómero.”

Quando tais oligómero não forem benéficos ao neurônio, pelo menos, previnem a formação das fibrilas mais prolongadas e mais incontroláveis da tau que são típicas do ANÚNCIO. Esta função é de acordo com a função prevista de um acompanhante molecular. Mantem a tau de formar as fibrilas de Alzheimer indesejável e tóxico actuando pre-emptively ao arrumador a proteína em uma pilha relativamente mais benigna de tau oligomerized.

O estudo

Para contornear as dificuldades da determinação estrutural usando a análise de raio X, os investigador exploraram a potência da rotulagem da rotação. Esta técnica muito avançada, chamada ressonância paramagnética de elétron, é construída em torno do uso das moléculas minúsculas chamadas as etiquetas da rotação, que anexam às posições essenciais da proteína da tau, tais como os suportes exteriores do regime do clipe. Estas moléculas minúsculas estão funcionando como as pontas de prova, relatando para trás na distância entre se devido a sua natureza magnética.

Medindo como afastadas as pontas de prova são a qualquer hora, com base em sua interacção magnética, os cientistas podia vir acima com uma lista de medidas que são usadas para gerar um perfil da conformação e das mudanças da molécula sua estrutura submete-se.

As experiências foram realizadas em uns tubos de ensaio do laboratório usando as moléculas tau e HSP-90 refinadas. O passo seguinte, diz, Drescher, será repetir as medidas dentro das pilhas vivas. O alvo é “observar o mecanismo bioquímico sob as condições do real-mundo dentro de uma pilha.” A equipe espera fazer passos significativos em compreender o mundo do ANÚNCIO de dentro para fora, e evoluir então métodos para impedir esta desordem.

Journal reference:

The mechanism of Hsp90-induced oligomerizaton of Tau, S. Weickert, M. Wawrzyniuk3,L. H. John, S. G. D. Rüdigerand M. Drescher, Science Advances  13 Mar 2020: Vol. 6, no. 11, eaax6999, DOI: 10.1126/sciadv.aax6999, https://advances.sciencemag.org/content/6/11/eaax6999

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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