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Les chercheurs élucident le mécanisme neuf pour régler la méthylation d'ADN en cellules

Pourquoi les cellules normales se transforment en cellules cancéreuses une des facteurs est profondément lié à l'échec de la méthylation appelée du mécanisme ADN de différenciation cellulaire. Les organismes de recherche communs de l'institut des sciences médicales, de l'université de Tokyo, de l'Université de la ville de Yokohama, et du centre pour la Science Munich (CIPSM) de protéine Integrated ont expliqué le mécanisme neuf pour régler la méthylation d'ADN en cellules.

Ubiquitination d'une protéine PAF15 appelé est un facteur important pour l'hérédité de la méthylation d'ADN, selon la recherche neuve. Le groupe également a avec succès expliqué un mécanisme moléculaire par lequel PAF15 ubiquitinated. De cette façon, le groupe a indiqué le mécanisme étant à la base d'à quel point la mémoire cellulaire est héritée quand les cellules prolifèrent.

La recherche était publiée dans des transmissions de nature (version en ligne, le 6 mars 2020). On s'attend à ce que les résultats contribuent grand aux applications dans ce domaine, tel que le développement des inhibiteurs neufs de la méthyltransférase d'ADN des cellules cancéreuses de cet particulièrement objectif.

Le mécanisme primaire de cette méthylation d'ADN n'a pas été entièrement élucidé

Il y a deux facteurs qui transforment les cellules normales en cellules cancéreuses. On est une mutation génétique qui modifie la séquence d'ADN, et l'autre est une mutation épigénétique qui change comment des gènes sont employés. Une mutation épigénétique est définie comme configuration anormale de « méthylation d'ADN » et de « modification d'histone ». Quand les cellules prolifèrent, des mutations génétiques et épigénétiques sont communiquées à les cellules neuves.

L'équipe de recherche décidée pour vérifier le mécanisme « de l'hérédité de méthylation d'ADN » fidèle qui est critique pour l'élimination de cancer et n'a pas été suffisamment vérifiée.

En tant qu'un des chercheurs de fil, le professeur agrégé Atsuya Nishiyama de l'université de Tokyo, explique comme suit :

Chaque cellule a la même information génétique. Chaque cellule a des caractéristiques très différentes. C'est une méthylation d'ADN qui détermine les caractéristiques de chaque cellule. Jusqu'ici, la corrélation entre l'échec du mécanisme de la méthylation d'ADN et le cancer des cellules ont été connus, mais comment la maladie de contrôles de méthylation d'ADN n'était pas. C'est pourquoi nous avons conduit la recherche pour comprendre les mécanismes fondamentaux de la méthylation d'ADN. »

PAF15 est un facteur garantissant la maintenance de la méthylation d'ADN

L'organisme de recherche a entrepris des expériences utilisant un système sans cellule dérivé des oeufs de laevis de Xenopus pour analyser le composé de la protéine DNMT1. Leur travail a eu comme conséquence la découverte neuve de PAF15 comme facteur qui grippe particulièrement à DNMT1.

L'analyse approfondie a indiqué que PAF15 grippe aux chromosomes par l'intermédiaire de PCNA pendant la réplication de l'ADN, l'organisme de recherche a également prouvé que deux résidus de lysine de PAF15 subissent le monoubiquitination par UHRF1 pour faciliter la localisation de la chromatine DNMT1. Ces résultats indiquent que PAF15 est un régulateur important de DNMT1.

Pendant le S-phase imperturbé, la majeure partie du DNMT1 sur le chromosome était PAF15 ubiquitinated lié. On a observé des niveaux élevés d'ubiquitination de H3 d'histone et l'interaction entre DNMT1 et H3 ubiquitinated conjointement avec l'inhibition du fonctionnement PAF15.

Ceci qui trouve propose que l'ubiquitination PAF15 soit la voie primaire réglant la localisation DNMT1 aux sites de méthylation d'ADN, et que l'ubiquitination de H3 d'histone peut servir de système de sauvegarde. L'équipe a également introduit des mutations aux acides aminés au site d'ubiquitination de PAF15 en cellules de la souris es, et a constaté que le niveau de la méthylation d'ADN dans le génome entier était grand réduit, de ce fait expliquer que PAF15 était un facteur garantissant la maintenance de la méthylation d'ADN.

Potentiel de contribuer grand au développement des inhibiteurs de methylase d'ADN

Le methylase d'ADN attire également l'attention comme matériau pour le médicament anticancéreux. Les résultats de cette étude ont montré non seulement la signification scientifique d'expliquer le mécanisme neuf de l'hérédité de méthylation d'ADN, mais également le potentiel de contribuer grand au développement des inhibiteurs de méthyltransférase d'ADN.

De plus, il a été rapporté que PAF15 sur-soit exprimé dans cellules cancéreuses variées. Il sera important d'expliquer l'effet de PAF15 sur le contrôle de méthylation d'ADN à l'avenir.

Source:
Journal reference:

Nishiyama, A., et al. (2020) Two distinct modes of DNMT1 recruitment ensure stable maintenance DNA methylation. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-15006-4.