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I ricercatori delucidano il nuovo meccanismo per gestire la metilazione del DNA in celle

Perché le celle normali si trasformano nelle cellule tumorali una dei fattori profondamente è collegato con l'errore della metilazione del DNA chiamata meccanismo di differenziazione delle cellule. I gruppi di ricerca uniti dell'istituto di scienza medica, dell'università di Tokyo, della City University di Yokohama e del centro per scienza Monaco di Baviera (CIPSM) della proteina Integrated hanno chiarito il nuovo meccanismo per gestire la metilazione del DNA in celle.

Ubiquitination di una proteina chiamata PAF15 è un fattore importante per l'eredità di metilazione del DNA, secondo la nuova ricerca. Il gruppo egualmente ha dimostrato con successo un meccanismo molecolare da cui PAF15 ubiquitinated. In questo modo, il gruppo ha rivelato il meccanismo che è alla base di come la memoria cellulare è ereditata quando le celle proliferano.

La ricerca è stata pubblicata nelle comunicazioni della natura (versione online, il 6 marzo 2020). I risultati si pensano che notevolmente contribuiscano alle applicazioni in materia, quale lo sviluppo di nuovi inibitori del methyltransferase del DNA cellule tumorali di quell'specificamente obiettivo.

Il meccanismo primario di questa metilazione del DNA completamente non è stato delucidato

Ci sono due fattori che trasformano le celle normali nelle cellule tumorali. Uno è una mutazione genetica che altera la sequenza del DNA e l'altra è una mutazione epigenetica che cambia come i geni sono usati. Una mutazione epigenetica è definita come reticolo aberrante “di metilazione del DNA„ e “di modifica dell'istone„. Quando le celle proliferano, sia le mutazioni genetiche che epigenetiche sono trasmesse alle nuove celle.

Il gruppo di ricerca decisivo per studiare il meccanismo “dell'eredità di metilazione del DNA„ fedele che è critica per soppressione del cancro e sufficientemente non è stata studiata.

Come uno dei ricercatori del cavo, il professore associato Atsuya Nishiyama dell'università di Tokyo, spiega come segue:

Ogni cella ha le stesse informazioni genetiche. Ogni cella ha caratteristiche molto differenti. È metilazione del DNA che determina le caratteristiche di ogni cella. Finora, la correlazione fra l'errore del meccanismo di metilazione del DNA ed il cancro delle celle sono stati conosciuti, ma come la malattia di comandi di metilazione del DNA non era. Ecco perché abbiamo condotto la ricerca per capire i meccanismi di base di metilazione del DNA.„

PAF15 è un fattore che garantisce il mantenimento di metilazione del DNA

Il gruppo di ricerca ha eseguito gli esperimenti facendo uso di un sistema senza cellula derivato dalle uova di laevis del Xenopus per analizzare il complesso della proteina DNMT1. Il loro lavoro ha provocato la nuova scoperta di PAF15 come fattore che specificamente lega a DNMT1.

Ulteriore analisi ha rivelato che PAF15 lega ai cromosomi via PCNA durante il replicazione del dna, il gruppo di ricerca egualmente ha indicato che due residui della lisina di PAF15 subiscono il monoubiquitination da UHRF1 per facilitare la localizzazione della cromatina DNMT1. Questi risultati indicano che PAF15 è un regolatore importante di DNMT1.

Durante la fase S imperturbabile, la maggior parte del DNMT1 sul cromosoma era PAF15 ubiquitinated limitato. I livelli elevati di ubiquitination dell'istone H3 e l'interazione fra DNMT1 e H3 ubiquitinated sono stati osservati insieme con l'inibizione di funzione PAF15.

Ciò che trova suggerisce che il ubiquitination PAF15 sia la via primaria che gestisce la localizzazione DNMT1 ai siti di metilazione del DNA e che il ubiquitination dell'istone H3 può servire da backup. Il gruppo egualmente ha introdotto le mutazioni agli amminoacidi al sito di ubiquitination di PAF15 in celle del mouse es ed ha trovato che il livello di metilazione del DNA nell'intero genoma notevolmente è stato diminuito, così indicare chiaramente che PAF15 era un fattore che garantisce il mantenimento di metilazione del DNA.

Potenziale notevolmente di contribuire allo sviluppo degli inibitori di methylase del DNA

Il methylase del DNA egualmente sta attirando l'attenzione come materiale per le droghe anticancro. I risultati di questo studio hanno indicato non solo il significato scientifico di chiarimento del meccanismo nuovo dell'eredità di metilazione del DNA, ma anche il potenziale notevolmente contribuire allo sviluppo degli inibitori di methyltransferase del DNA.

Inoltre, è stato riferito che PAF15 sovra-è espresso in varie cellule tumorali. Sarà importante chiarire l'effetto di PAF15 su controllo di metilazione del DNA in futuro.

Source:
Journal reference:

Nishiyama, A., et al. (2020) Two distinct modes of DNMT1 recruitment ensure stable maintenance DNA methylation. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-15006-4.