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Os pesquisadores explicam o mecanismo novo para controlar o methylation do ADN nas pilhas

Porque as pilhas normais transformam nas células cancerosas uma dos factores é relacionado profundamente à falha do methylation chamado mecanismo do ADN da diferenciação de pilha. Os grupos de investigação comum do instituto da ciência médica, da universidade do Tóquio, de universidade municipal de Yokohama, e de centro para a ciência Munich da proteína Integrated (CIPSM) esclareceram o mecanismo novo para controlar o methylation do ADN nas pilhas.

Ubiquitination de uma proteína chamada PAF15 é um factor importante para a herança do methylation do ADN, de acordo com a pesquisa nova. O grupo igualmente demonstrou com sucesso um mecanismo molecular por que PAF15 ubiquitinated. Desta maneira, o grupo revelou o mecanismo que é a base de como a memória celular é herdada quando as pilhas proliferam.

A pesquisa foi publicada em comunicações da natureza (versão em linha, o 6 de março de 2020). Os resultados são esperados contribuir extremamente especificamente às aplicações neste campo, tal como a revelação de inibidores novos do methyltransferase do ADN células cancerosas desse alvo.

O mecanismo preliminar deste methylation do ADN não foi explicado inteiramente

Há dois factores que transformam pilhas normais em células cancerosas. Um é uma mutação genética que altere a seqüência do ADN, e a outro é uma mutação epigenética que mude como os genes são usados. Uma mutação epigenética é definida como um teste padrão aberrante do “do methylation ADN” e do “da alteração histone”. Quando as pilhas proliferam, as mutações genéticas e epigenéticas estão transmitidas às pilhas novas.

A equipa de investigação decidida investigar o mecanismo do “da herança fiel do methylation ADN” que é crítica para a supressão do cancro e não foi investigada suficientemente.

Como um dos pesquisadores do chumbo, o professor adjunto Atsuya Nishiyama da universidade do Tóquio, explica como segue:

Cada pilha tem a mesma informação genética. Cada pilha tem características muito diferentes. É o methylation do ADN que determina as características de cada pilha. Até aqui, a correlação entre a falha do mecanismo do methylation do ADN e o cancro das pilhas foram conhecidos, mas como a doença dos controles do methylation do ADN não era. É por isso nós conduzimos a pesquisa para compreender os mecanismos básicos do methylation do ADN.”

PAF15 é um factor que garante a manutenção do methylation do ADN

O grupo de investigação conduziu experiências usando um sistema sem célula derivado dos ovos dos laevis do Xenopus para analisar o complexo da proteína DNMT1. Seu trabalho conduziu à descoberta nova de PAF15 como um factor que ligasse especificamente a DNMT1.

A análise mais aprofundada revelou que PAF15 liga aos cromossomas através de PCNA durante a réplica do ADN, o grupo de investigação igualmente mostrou que dois resíduos da lisina de PAF15 se submetem ao monoubiquitination por UHRF1 para facilitar a localização da cromatina DNMT1. Estes resultados indicam que PAF15 é um regulador importante de DNMT1.

Durante a fase S frio, a maioria do DNMT1 no cromossoma era PAF15 ubiquitinated limitado. Os níveis elevados do ubiquitination do histone H3 e a interacção entre DNMT1 e H3 ubiquitinated foram observados conjuntamente com a inibição da função PAF15.

Isto que encontra sugere que o ubiquitination PAF15 seja o caminho preliminar que controla a localização DNMT1 aos locais do methylation do ADN, e que o ubiquitination do histone H3 pode servir como um sistema alternativo. A equipe igualmente introduziu mutações aos ácidos aminados no local do ubiquitination de PAF15 em pilhas do ES do rato, e encontrou que o nível de methylation do ADN no genoma inteiro estêve reduzido extremamente, assim a factura dele claro que PAF15 era um factor que garante a manutenção do methylation do ADN.

Potencial contribuir extremamente à revelação de inibidores do methylase do ADN

O methylase do ADN igualmente está atraindo a atenção como um material para drogas anticancerosas. Os resultados deste estudo mostraram não somente o significado científico de esclarecer o mecanismo novo da herança do methylation do ADN, mas igualmente o potencial contribuir extremamente à revelação de inibidores do methyltransferase do ADN.

Além, relatou-se que PAF15 sobre-está expressado em várias células cancerosas. Será importante esclarecer no futuro o efeito de PAF15 no controle do methylation do ADN.

Source:
Journal reference:

Nishiyama, A., et al. (2020) Two distinct modes of DNMT1 recruitment ensure stable maintenance DNA methylation. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-15006-4.