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Botox conçu plus efficace

Une étude neuve indique sur une neurotoxine botulinum conçue (botox) qui est plus efficace ainsi que plus sûre d'employer dans actes médicaux variés. L'étude était publiée en mars 2020 dans la biologie du tourillon PLOS d'ouvert-accès.

Neurotoxines botulinum

Les neurotoxines botulinum (BoNTs) sont un groupe de toxines bactériennes, de sept types d'A au G. Ces toxines, produites par les bactéries, l'objectif, et le grippage clostridials aux terminaisons nerveuses des nerfs de moteur, appelées la jonction neuromusculaire, où les nerfs stimulent les muscles pour se contracter. Ce grippement est suivi du clivage d'une ou autre protéines essentielles davantage à de boîte de vitesses de l'impulsion nerveuse, que les résultats dans l'inhibition de la neurotransmetteur relâchent et arrestation de contraction musculaire. Cette capacité de produire la paralysie locale détermine leur efficacité et pouvoir sur une gamme d'applications.

Deux de ces toxines sont approuvés pour des usages médicaux et de cosmétique. BoNT/A commercial est approuvé pour différentes conditions caractérisées par crampe musculaire, douleur chronique, et demande de règlement de ride, alors que BoNT/B commercial est employé dans une dystonie cervicale appelée de trouble des mouvements douloureux. Récent, BoNT/B s'avère pour viser des muscles lisses meilleurs que BoNT/A.

BoNTs sont type injectés dans des montants très minuscules dans le tissu cible pour empêcher l'activité neuronale et pour détendre le muscle autour de lui. Les injections répétées peuvent être données, et les effets des mois habituellement derniers.

Cependant, plus le grippement entre la toxine et la terminale du nerf est meilleur, plus est l'absorption dans les neurones locaux grande. Ceci réduit les possibilités de la toxine émigrant dans les sites voisins et entraînant des effets inverses non désirés, ainsi que de l'immunisation à la toxine, qui induit la résistance à la future demande de règlement. L'efficacité inférieure de BoNT/B chez l'homme comparés à BoNT/A est à cause du grippement réduit, que des doses plus élevées de moyens sont nécessaires pour réaliser la même conséquence clinique que l'ancien. le grippement de Haut-affinité peut être remis par les doubles mutations ponctuelles spécifiques, qui augmentent l'affinité obligatoire aux récepteurs. Ceci produit d'un mutant BoNT/B avec une efficacité plus élevée que la toxine naturelle ou de wildtype.

BoNT/B modifié (bleu) est modélisé sur des membranes par l
BoNT/B modifié (bleu) est modélisé sur des membranes par l'ancrage avec ses deux récepteurs (jaunes et rouges), prouvant que les deux résidus de tryptophane agissent l'un sur l'autre avec des membranes. Crédit d'image : De la figue 6D, Yin et autres, 2020

Grippage de BoNTs aux terminaisons nerveuses par l'intermédiaire de deux récepteurs indépendants. Les grippages de BoNT/B non seulement aux récepteurs mais agit l'un sur l'autre avec les membranes de lipide par l'intermédiaire d'une boucle étendue spécialisée nommée la boucle ou le LBL lipide-grippante. De telles boucles sont également présentes dans l'autre BoNTs, à savoir, le C, le D, et le G, ainsi que le C.C chimérique de toxine.

Cette boucle lipide-grippante (LBL) est ainsi responsable du grippement indépendant de membrane, et certaines mutations peuvent avoir comme conséquence une perte marquée de pouvoir de gripper dans la molécule affectée de botox.

Les découvertes d'étude

Les chercheurs ont examiné les interactions entre LBL et lipides d'une façon systématique dans BoNT/B, C, D, G, et C.C. Ils ont constaté que tandis que les toxines de C, de C.C, et de G grippent directement aux lipides sur la membrane cellulaire, l'indépendant des récepteurs, B et D ne font pas. Le grippement s'est avéré dépendant de la présence des résidus aromatiques successifs au bout du LBL et améliore la force de gripper, de ce fait améliorant l'efficacité de la toxine.

Utilisant la modélisation structurelle, les chercheurs ont déduit que la présence des acides aminés hydrophobes introduit une telle interaction. Ils introduisent leurs structures aromatiques encombrantes de sonnerie dans le bilayer de lipide tandis que les extrémités hydrophiles agissent l'un sur l'autre avec l'environnement aqueux à l'extérieur. Le tryptophane, la tyrosine, et la phénylalanine sont tous les candidats potentiels pour ce rôle. Le tryptophane est le plus intense et la phénylalanine, le plus faible parmi ces derniers. De tels acides aminés sont absents dans BoNT/B bien qu'ils soient trouvés en plusieurs autres toxines botuliniques.

Les chercheurs, pour cette raison, ensuite tournés pour ajouter ces acides aminés au LBL dans BoNT/B afin d'améliorer son grippement à la terminaison nerveuse. Ils ont conçu le LBL en remplaçant deux résidus non aromatiques par le tryptophane acide aminé hydrophobe au bout du LBL de BoNT/B. Ceci a donné droit en « mutation de gain-de-fonctionnement', qui a entraîné le grippement intense à l'indépendant de membranes de lipide des récepteurs, ainsi qu'aux neurones dans la culture.

Les chercheurs ont alors effectué pour produire de la pleine toxine de mutant avec ces remontages de tryptophane plus les mêmes doubles mutations ponctuelles qui plus tôt s'étaient avérées pour renforcer le grippement aux récepteurs. Utilisant un modèle de souris, ils ont constaté qu'il était plus efficace que la toxine de wildtype, en produisant la paralysie locale, alors que montrer limitait la diffusion, la sécurité améliorée, et une plus longue durée d'action thérapeutique. Les souris traitées ont détruit moins de poids du corps, qui implique un peu de régime de diffusion de toxine du site de l'injection.

L'introduction de lipide-gripper dans la molécule de BoNT/B et peut-être dans d'autres toxines botuliniques ensuite a pu ouvrir les horizons neufs pour réaliser le botox conçu, avec une efficacité plus élevée et pour abaisser des effets secondaires.

Dit le chercheur Dong minimum, « notre étude prouve que les modifications introduites dans BoNT/B peuvent augmenter la possibilité thérapeutique de la toxine et réduire des effets inverses. Concevoir les toxines botuliniques de cette façon peut fournir une avenue neuve pour améliorer la sécurité et l'avantage clinique de ces médicaments. »

Journal reference:

Yin, L., et al. (2020) Characterization of a membrane binding loop leads to engineering botulinum neurotoxin B with improved therapeutic efficacy. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000618.

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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