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Botox costruito più efficace

Un nuovo studio riferisce su una neurotossina botulina costruita (botox) che è più efficace come pure più sicura utilizzare nelle varie procedure mediche. Lo studio è stato pubblicato nel marzo 2020 nella biologia del giornale PLOS di aperto Access.

Neurotossine botuline

Le neurotossine botuline (BoNTs) sono un gruppo di tossine batteriche, di sette tipi da A al G. Queste tossine, prodotte dai batteri clostridiali, obiettivo e legatura alle terminazioni nervose dei nervi di motore, hanno chiamato la giunzione neuromuscolare, in cui i nervi stimolano i muscoli per contrarrsi. Questa associazione è seguita da una fenditura altra di una o proteina essenziale ad ulteriore trasmissione dell'impulso nervoso, che i risultati nell'inibizione di neurotrasmettitore rilasciano ed arresto della contrazione del muscolo. Questa capacità di produrre la paralisi locale determina la loro efficacia e potenza sopra un intervallo delle applicazioni.

Due di queste tossine sono approvati per gli usi del cosmetico e medici. BoNT/A commerciale è approvato per varie circostanze caratterizzate dallo spasmo del muscolo, dal dolore cronico e dal trattamento della grinza, mentre BoNT/B commerciale è utilizzato in un disordine di movimento doloroso chiamato distonia cervicale. Recentemente, BoNT/B è trovato per mirare ai muscoli lisci migliori di BoNT/A.

BoNTs è iniettato tipicamente negli importi molto minuscoli nel tessuto dell'obiettivo per inibire l'attività di un neurone e per rilassarsi il muscolo intorno. Le iniezioni ripetute possono essere date e gli effetti mesi solitamente ultimi.

Tuttavia, migliore l'associazione fra la tossina ed il terminale del nervo, maggior è l'assorbimento nei neuroni locali. Ciò diminuisce le probabilità della tossina che migra nei siti vicini e che causa gli effetti contrari indesiderati come pure di immunizzazione alla tossina, che induce la resistenza al trattamento futuro. L'efficacia più bassa di BoNT/B in esseri umani confrontati a BoNT/A è a causa del legare diminuito, che le dosi elevate di mezzi sono necessarie raggiungere lo stesso effetto clinico del precedente. l'associazione di Alto-affinità può essere ripristinata con le doppie mutazioni puntiformi specifiche, che aumentano l'affinità obbligatoria ai ricevitori. Ciò genera un mutante BoNT/B con più alta efficacia che la tossina del wildtype o naturale.

BoNT/B modificato (blu) è modellato sulle membrane con l
BoNT/B modificato (blu) è modellato sulle membrane con l'ancoraggio con i sui due ricevitori (gialli e rossi), indicanti che i due residui del triptofano interagiscono con le membrane. Credito di immagine: Dal fico 6D, Yin ed altri, 2020

Legatura di BoNTs alle terminazioni nervose tramite due ricevitori separati. Le legature di BoNT/B non solo ai ricevitori ma interagisce con le membrane del lipido via un ciclo esteso specializzato definito il ciclo dell'lipido-associazione o il LBL. Tali cicli sono egualmente presenti nell'altro BoNTs, vale a dire, C, D e G come pure la CC chimerica della tossina.

Questo ciclo dell'lipido-associazione (LBL) è così responsabile dell'associazione indipendente della membrana e determinate mutazioni possono provocare una profonda perdita di potenza dell'associazione nella molecola commovente del botox.

I risultati di studio

I ricercatori hanno esaminato le interazioni fra LBL ed i lipidi in un modo sistematico in BoNT/B, in C, nella D, nel G e nella CC. Hanno trovato che mentre le tossine di C, di CC e di G legano direttamente ai lipidi sulla membrana cellulare, indipendente dai ricevitori, B e la D non fa. L'associazione è risultata dipendente dalla presenza di residui aromatici successivi al suggerimento del LBL e migliora la resistenza dell'associazione, così migliorando l'efficacia della tossina.

Facendo uso della modellistica strutturale, i ricercatori hanno dedotto che la presenza di amminoacidi idrofobi promuove tale interazione. Introducono le loro strutture aromatiche ingombranti dell'anello nel doppio strato lipidico mentre le estremità idrofile interagiscono con l'ambiente acquoso fuori. Il triptofano, la tirosina e la fenilalanina sono tutta candidati potenziali per questo ruolo. Il triptofano è il più forte e la fenilalanina, il più debole fra questi. Tali amminoacidi sono assenti in BoNT/B sebbene siano trovati in parecchie altre tossine botuliniche.

I ricercatori, quindi, dopo girati per aggiungere questi amminoacidi al LBL in BoNT/B in modo da migliorare la sua associazione alla terminazione nervosa. Hanno costruito il LBL sostituendo due residui non aromatici con il triptofano idrofobo dell'amminoacido al suggerimento del LBL di BoNT/B. Ciò ha risultato in una mutazione “di guadagno-de-funzione', che ha causato la forte associazione alle membrane del lipido indipendenti dai ricevitori come pure ai neuroni nella cultura.

I ricercatori poi sono continuato a generare la tossina mutante piena con queste sostituzioni del triptofano più le stesse doppie mutazioni puntiformi che più presto erano state trovate per rinforzare l'associazione ai ricevitori. Facendo uso di un modello del mouse, hanno trovato che era più efficace della tossina del wildtype, nella produzione della paralisi locale, mentre mostrare ha limitato la diffusione, la sicurezza migliore e una durata più lunga di atto terapeutico. I mouse trattati hanno perso meno immunizzazione corporea, che implica una poca tariffa della diffusione della tossina dal sito dell'iniezione.

L'introduzione dell'lipido-associazione nella molecola di BoNT/B e forse in altre tossine botuliniche da allora in poi ha potuto aprire i nuovi viali per raggiungere il botox costruito, con più alta efficacia e per abbassare gli effetti secondari.

Dice il ricercatore Dong minima, “il nostro studio indica che i cambiamenti introdotti in BoNT/B possono aumentare il potenziale terapeutico della tossina e diminuire gli effetti contrari. L'organizzazione delle tossine botuliniche in questo modo può fornire un nuovo viale per il miglioramento la sicurezza e del vantaggio clinico da queste droghe.„

Journal reference:

Yin, L., et al. (2020) Characterization of a membrane binding loop leads to engineering botulinum neurotoxin B with improved therapeutic efficacy. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000618.

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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