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Botox projetado mais eficaz

Um estudo novo relata em uma neurotoxina botulinum projetada (botox) que seja mais eficaz assim como mais segura se usar em vários procedimentos médicos. O estudo foi publicado em março de 2020 na biologia do jornal PLOS do aberto-acesso.

Neurotoxina Botulinum

As neurotoxina Botulinum (BoNTs) são um grupo de toxinas bacterianas, de sete tipos de A ao G. Estas toxinas, produzidas pelas bactérias clostridial, alvo, e ligamento aos términos de nervo dos nervos de motor, chamaram a junção neuromuscular, onde os nervos estimulam os músculos para contratar. Este emperramento é seguido por uma segmentação outra de uma ou proteína essencial a uma transmissão mais adicional do impulso de nervo, que os resultados na inibição de neurotransmissor liberam e apreensão da contracção do músculo. Esta capacidade para produzir a paralisia local determina suas eficácia e potência sobre uma escala de aplicações.

Duas destas toxinas são aprovadas para usos médicos e do cosmético. BoNT/A comercial é aprovado para as várias circunstâncias caracterizadas pelo espasmo do músculo, pela dor crônica, e pelo tratamento do enrugamento, quando BoNT/B comercial for usado em uma desordem de movimento dolorosa chamada distonia cervical. Recentemente, BoNT/B é encontrado para visar os músculos lisos melhores do que BoNT/A.

BoNTs é injectado tipicamente em quantidades muito minúsculas no tecido do alvo para inibir a actividade neuronal e para relaxar o músculo em torno dele. As injecções repetidas podem ser dadas, e os efeitos meses geralmente últimos.

Contudo, melhor o emperramento entre a toxina e o terminal do nervo, maior é a absorção nos neurônios locais. Isto reduz as possibilidades da toxina que migra em locais vizinhos e que causa efeitos adversos indesejáveis, assim como da imunização à toxina, que induz a resistência ao tratamento futuro. A eficácia mais baixa de BoNT/B nos seres humanos comparados a BoNT/A é devido à ligação reduzida, que umas doses mais altas dos meios são necessários conseguir o mesmo efeito clínico que anterior. o emperramento da Alto-afinidade pode ser restaurado com as mutações de ponto dobro específicas, que aumentam a afinidade obrigatória aos receptors. Isto gera um mutante BoNT/B com eficácia mais alta do que a toxina natural ou do wildtype.

BoNT/B alterado (azul) é modelado nas membranas com da ancoragem com seus dois receptors (amarelos e vermelhos), mostrando que os dois resíduos do triptofano interagem com as membranas. Crédito de imagem: Do figo 6D, Yin e outros, 2020
BoNT/B alterado (azul) é modelado nas membranas com da ancoragem com seus dois receptors (amarelos e vermelhos), mostrando que os dois resíduos do triptofano interagem com as membranas. Crédito de imagem: Do figo 6D, Yin e outros, 2020

Ligamento de BoNTs aos términos de nervo através de dois receptors separados. Os ligamentos de BoNT/B não somente aos receptors mas interagem com as membranas do lipido através de um laço prolongado especializado denominado o laço ou o LBL lipido-obrigatório. Tais laços estão igualmente actuais no outro BoNTs, a saber, o C, o D, e o G, assim como a C.C. quiméricoa da toxina.

Este laço lipido-obrigatório (LBL) é assim responsável para o emperramento independente da membrana, e determinadas mutações podem conduzir a uma perda marcada de potência da ligação na molécula afetada do botox.

Os resultados do estudo

Os pesquisadores examinaram as interacções entre LBL e lipidos em uma maneira sistemática em BoNT/B, em C, em D, em G, e em C.C. Encontraram que quando as toxinas de C, de C.C., e de G ligarem directamente aos lipidos na membrana de pilha, o independente dos receptors, B e D não faz. O emperramento foi encontrado para ser dependente da presença de resíduos aromáticos sucessivos na ponta do LBL e aumenta a força da ligação, assim melhorando a eficácia da toxina.

Usando a modelagem estrutural, os pesquisadores deduziram que a presença de ácidos aminados hidrofóbicas promove tal interacção. Introduzem suas estruturas aromáticas volumosas do anel no bilayer do lipido quando as extremidades hidrófilas interagirem com o ambiente aquoso fora. O triptofano, a tirosina, e o phenylalanine são tudo candidatos potenciais para este papel. O triptofano é o mais forte e o phenylalanine, o mais fraco entre estes. Tais ácidos aminados são ausentes em BoNT/B embora são encontrados em diversas outras toxinas botulinum.

Os investigador, conseqüentemente, girados em seguida para adicionar estes ácidos aminados ao LBL em BoNT/B para aumentar seu emperramento ao término de nervo. Projectaram o LBL substituindo dois resíduos não-aromáticos com o triptofano hidrofóbica do ácido aminado na ponta do LBL de BoNT/B. Isto resultou em uma mutação da “ganho--função', que causasse o emperramento forte ao independente das membranas do lipido dos receptors, assim como aos neurônios na cultura.

Os pesquisadores continuaram então gerar a toxina completa do mutante com estas substituições do triptofano mais as mesmas mutações de ponto dobro que tinham sido encontradas mais cedo para reforçar o emperramento aos receptors. Usando um modelo do rato, encontraram que era mais eficaz do que a toxina do wildtype, em produzir a paralisia local, quando mostrar limitou a difusão, a segurança melhorada, e uma duração mais longa da acção terapêutica. Os ratos tratados perderam menos peso do corpo, que implica pouca taxa de difusão da toxina do local da injecção.

A introdução de lipido-ligação na molécula de BoNT/B e talvez em outras toxinas botulinum depois disso podia abrir avenidas novas para conseguir o botox projetado, com eficácia mais alta e para abaixar efeitos secundários.

Diz o dong mínimo do pesquisador, “nosso estudo mostra que as mudanças introduzidas em BoNT/B podem aumentar o potencial terapêutico da toxina e reduzir efeitos adversos. Projetar as toxinas botulinum desta maneira pode fornecer uma avenida nova para melhorar a segurança e o benefício clínico destas drogas.”

Journal reference:

Yin, L., et al. (2020) Characterization of a membrane binding loop leads to engineering botulinum neurotoxin B with improved therapeutic efficacy. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000618.

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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