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Botox dirigido más efectivo

Un nuevo estudio denuncia sobre una neurotoxina botulinum dirigida (botox) que sea más de manera efectiva así como más segura utilizar en diversos procedimientos médicos. El estudio fue publicado en marzo de 2020 en la biología del gorrón PLOS del abierto-acceso.

Neurotoxinas Botulinum

Las neurotoxinas Botulinum (BoNTs) son un grupo de toxinas bacterianas, de siete tipos de A al G. Estas toxinas, producidas por las bacterias clostridiales, objetivo, y lazo a las terminaciones nerviosas de los nervios de motor, llamaron la unión neuromuscular, donde los nervios estimulan los músculos para contratar. Este atascamiento es seguido por la hendidura de una u otra proteínas esenciales para la transmisión adicional del impulso de nervio, que los resultados en la inhibición del neurotransmisor liberan y detención de la contracción del músculo. Esta capacidad de producir parálisis local determina su eficacia y potencia sobre un alcance de usos.

Dos de estas toxinas son aprobados para las aplicaciones médicas y del cosmético. BoNT/A comercial es aprobado para las diversas condiciones caracterizadas por espasmo del músculo, dolor crónico, y el tratamiento de la arruga, mientras que BoNT/B comercial se utiliza en un desorden de movimiento doloroso llamado distonía cervical. Recientemente, BoNT/B se encuentra para apuntar los músculos lisos mejores que BoNT/A.

BoNTs se inyecta típicamente en cantidades muy minúsculas en el tejido del objetivo para inhibir actividad neuronal y para relajar el músculo alrededor de él. Las inyecciones relanzadas pueden ser determinadas, y los efectos los meses generalmente pasados.

Sin embargo, cuanto mejor es el atascamiento entre la toxina y la terminal del nervio, mayor es la amortiguación en las neuronas locales. Esto reduce las ocasiones de la toxina que emigra en sitios vecinos y que causa efectos nocivos indeseados, así como de la inmunización a la toxina, que induce resistencia al tratamiento futuro. La eficacia más inferior de BoNT/B en los seres humanos comparados a BoNT/A está debido a atar reducido, que dosis más altas de los medios son necesarias lograr el mismo efecto clínico que el anterior. el atascamiento de la Alto-afinidad se puede restablecer con las mutaciones de punto doble específicas, que aumentan la afinidad obligatoria a los receptores. Esto genera un mutante BoNT/B con una eficacia más alta que la toxina natural o del wildtype.

BoNT/B modificado (azul) se modela sobre las membranas con el anclaje con sus dos receptores (amarillos y rojos), mostrando que los dos residuos del triptófano obran recíprocamente con las membranas. Haber de imagen: Del higo 6D, Yin y otros, 2020
BoNT/B modificado (azul) se modela sobre las membranas con el anclaje con sus dos receptores (amarillos y rojos), mostrando que los dos residuos del triptófano obran recíprocamente con las membranas. Haber de imagen: Del higo 6D, Yin y otros, 2020

Lazo de BoNTs a las terminaciones nerviosas vía dos receptores separados. Los lazos de BoNT/B no sólo a los receptores pero obran recíprocamente con las membranas del lípido vía un rizo extendido especializado llamado el rizo o el LBL lípido-obligatorio. Tales rizos están también presentes en el otro BoNTs, a saber, C, D, y G, así como la toxina quimérica DC.

Este rizo lípido-obligatorio (LBL) es así responsable del atascamiento independiente de la membrana, y ciertas mutaciones pueden dar lugar a una baja marcada de la potencia de atar en la molécula afectada del botox.

Las conclusión del estudio

Los investigadores examinaron las acciones recíprocas entre LBL y los lípidos de una manera sistemática en BoNT/B, C, D, G, y DC. Encontraron que mientras que C, DC, y las toxinas de G atan directamente a los lípidos en la membrana celular, la independiente de receptores, B y D no hace. El atascamiento fue encontrado para ser relacionado en la presencia de residuos aromáticos sucesivos en el extremo del LBL y aumenta la fuerza de atar, así perfeccionando la eficacia de la toxina.

Usando el modelado estructural, los investigadores dedujeron que la presencia de aminoácidos hidrofóbicos asciende tal acción recíproca. Introducen sus estructuras aromáticas abultadas del anillo en el bilayer del lípido mientras que los extremos hidrofílicos obran recíprocamente con el ambiente acuoso fuera. El triptófano, la tirosina, y la fenilalanina son toda candidatos potenciales a este papel. El triptófano es el más fuerte y la fenilalanina, el más débil entre éstos. Tales aminoácidos están ausentes en BoNT/B aunque se encuentran en varias otras toxinas botulinum.

Los investigadores, por lo tanto, girados después para agregar estos aminoácidos al LBL en BoNT/B para aumentar su atascamiento a la terminación nerviosa. Dirigieron el LBL reemplazando dos residuos no aromáticos por el triptófano hidrofóbico del aminoácido en el extremo del LBL de BoNT/B. Esto resultó en “mutación de la avance-de-función una', que causó el atascamiento fuerte a la independiente de las membranas del lípido de receptores, así como a las neuronas en cultura.

Los investigadores entonces procedieron a generar la toxina completa del mutante con estos repuestos del triptófano más las mismas mutaciones de punto doble que habían sido encontradas anterior para fortalecer el atascamiento a los receptores. Usando un modelo del ratón, encontraron que era más efectivo que la toxina del wildtype, en producir parálisis local, mientras que el mostrar limitó la difusión, el seguro perfeccionado, y una duración más larga de la acción terapéutica. Los ratones tratados perdieron menos peso del cuerpo, que implica un poco índice de difusión de la toxina del sitio de la inyección.

La introducción de lípido-atar en la molécula de BoNT/B y quizás en otras toxinas botulinum podía abrir después de eso nuevas avenidas para lograr el botox dirigido, con una eficacia más alta y para bajar efectos secundarios.

Dice al investigador Dong mínimo, “nuestro estudio muestra que los cambios introducidos en BoNT/B pueden aumentar el potencial terapéutico de la toxina y reducir efectos nocivos. Dirigir las toxinas botulinum de esta manera puede ofrecer una nueva avenida para perfeccionar seguro y la ventaja clínica de estas drogas.”

Journal reference:

Yin, L., et al. (2020) Characterization of a membrane binding loop leads to engineering botulinum neurotoxin B with improved therapeutic efficacy. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000618.

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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