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la proteína de la Bacteria-interceptación puede contribuir a la metástasis del cáncer de pecho

El deiminase peptidil 4 (PAD4) de la arginina de la proteína, que habilita algunas células inmunes a las bacterias de la trampa, ascendió la metástasis del cáncer de pecho en ratones cuando estaba expresado en células cancerosas, según los datos publicados en la investigación de cáncer molecular, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer.

El cáncer de pecho es una causa de cabeza de la muerte cáncer-relacionada entre mujeres. Los pacientes con el cáncer de pecho metastático tienen un de alto riesgo de la muerte. El propósito de nuestro estudio era entender los factores celulares que pueden contribuir a la metástasis.”

Yanming Wang, doctorado, profesor, universidad de Henan, Kaifeng, China

Wang, un estudiante de tercer ciclo anterior Lai Shi, el doctorado, y sus colegas examinaron el papel de PAD4, una proteína que puede modificar las proteínas de DNA-condensación llamadas las histonas, de tal modo aflojando la compactación de la DNA.

PAD4 se enriquece altamente en los neutrófilos, un tipo de célula inmune, donde su efecto sobre la compactación de la DNA lleva a la formación de redes de la DNA y de la proteína fuera de la célula llamada las trampas extracelulares del neutrófilo (NETs).

El papel normal de redes es atrapar microbios invasores, pero los estudios han mostrado que las redes liberadas por los neutrófilos pueden también facilitar la metástasis del cáncer. Por otra parte, otro estudio mostró que la alta expresión de PAD4 era suficiente hacer las células con excepción de neutrófilos formar las estructuras similares.

“Además de su alta expresión en los neutrófilos, PAD4 se expresa altamente en los tumores malos de los diversos tipos de la célula; sin embargo, el papel de PAD4 en células cancerosas del pecho ha sido evasivo,” dijo Wang. “Estábamos interesados en el aprendizaje de si la expresión PAD4 en células cancerosas del pecho podría afectar a biología del cáncer, tal como incremento y metástasis del tumor.”

Para entender niveles de la expresión PAD4 en células cancerosas del pecho, Wang y los colegas realizaron un meta-análisis de los perfiles de la expresión génica del atlas del genoma del cáncer y de la base de datos de Oncomine.

Los resultados del meta-análisis mostraron que las células cancerosas humanas del pecho eran más probables de las células normales tener expresión creciente PAD4. Constante con este encontrar, un ratón que la variedad de células del cáncer de pecho llamó 4T1 tenía niveles más altos PAD4 que variedades de células de otros tipos del cáncer.

Debido a los papeles sabidos PAD4 en la compactación de la DNA y la formación de la RED, a Wang y a los colegas examinados cómo la expresión PAD4 en células cancerosas del pecho afecta la estructura de las redes de la DNA-proteína conocidas como cromatina.

Encontraron que la activación de PAD4 en las células 4T1 llevó a la modificación de histonas y a la baja de las fibras de la cromatina fuera de la célula. Las fibras liberadas de la cromatina formaron las estructuras reticulares, a que los autores refirieron como redes extracelulares de la cromatina del cáncer (CECNs).

Otros experimentos demostraron que PAD4 fue requerido para la formación de CECNs, en cultivo celular y en tumores del allograft en ratones.

Comparando el incremento y la extensión de los tumores del allograft que hicieron o no expresaron PAD4, los autores observaron que los tumores de PAD4-expressing crecieron importante más rápidos en ratones y tenían significantly more metástasis en los pulmones, que son el sitio usual de la metástasis 4T1.

La experimentación adicional reveló que PAD4 ascendió el incremento de tumores metastáticos después de que las células cancerosas hubieran alcanzado los pulmones.

“Junto, nuestros resultados demuestran que la expresión PAD4 en células cancerosas del pecho asciende la formación de CECN, el incremento primario del tumor, y la metástasis del pulmón en ratones,” dijeron Wang. “El mecanismo exacto por el cual PAD4 ejerce estos efectos es algo que estamos investigando activamente.” Entendiendo cómo PAD4 asciende incremento del tumor y la metástasis podría ayudar a investigadores a desarrollar las drogas para apuntar este proceso, Wang explicado.

“Mientras que la posterior investigación es necesaria, es interesante considerar la posibilidad que PAD4 o CECNs se podría potencialmente utilizar como biomarkers para predecir la progresión de la enfermedad.

Además, las terapias para inhibir PAD4 o para eliminar CECNs se podrían explorar como método para reducir el riesgo de metástasis en pacientes con el cáncer de pecho,” Wang agregó. Wang y los colegas también están interesados en la investigación si PAD4 contribuye a la progresión o a la metástasis de otros cánceres.

Una limitación del estudio es que fue realizada usando una línea unicelular. Así, estudiar tipos adicionales de la célula y muestras humanas del cáncer de pecho será necesario entender la incidencia de la formación de CECN y el papel en el proceso, Wang de PAD4 observó.

Source:
Journal reference:

Shi, L. et al. (2020) Endogenous PAD4 in Breast Cancer Cells Mediates Cancer Extracellular Chromatin Network Formation and Promotes Lung Metastasis. Molecular Cancer Research. doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-19-0018.