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L'antibiotique bloque l'intégration des synthons dans la paroi cellulaire des agents pathogènes

Une des dernières flèches dans le carquois dans le combat contre les bactéries dangereuses est le daptomycin d'antibiotique de réserve. Elle est employée principalement quand les médicaments conventionnels défaillent en raison des bactéries résistantes. Bien que l'antibiotique ait été développé il y a environ 30 ans, son mode exact d'action était précédemment peu clair. Les scientifiques à l'université de Bonn ont maintenant déchiffré le puzzle : Daptomycin bloque l'intégration des synthons importants dans la paroi cellulaire des agents pathogènes, détruisant de ce fait les bactéries. Les résultats ont maintenant été publiés dans les transmissions de nature de tourillon.

Quand il s'agit d'infections bactériennes, les antibiotiques sont les armes médicales du choix - mais ils deviennent de plus en plus épointés. Le nombre de résistances augmente, qui est pourquoi beaucoup d'antibiotiques ne sont plus efficaces contre les agents pathogènes dangereux. Certains de ces produits actifs se destinent pour des infections particulièrement sévères avec les bactéries résistantes. Un exemple est le daptomycin, qui a été lancé aux Etats-Unis en 2003 et en Allemagne en 2006. Il est employé pour la demande de règlement des infections avec le staphylocoque doré résistant à la méticilline (MRSA) et les enterocoques résistants.

Bien que le daptomycin ait été découvert il y a environ 30 ans, le mode exact de l'action est demeuré évasif jusqu'ici. »

M. Tanja Schneider, institut de la microbiologie pharmaceutique à l'université de Bonn et le centre allemand pour la recherche d'infection (DZIF)

Il y avait différentes théories sur la façon dont cet antibiotique attaque et détruit des bactéries. L'une d'entre elles était que le daptomycin perce l'enveloppe bactérienne et aboutit à un flux de potassium ce des extrémités avec la mort de la bactérie. « Personne n'a compris comment le daptomycin fonctionne réellement, » dit M. Anna Müller, un des auteurs importants de l'organisme de recherche de prof. Schneider.

Équipe de recherche interdisciplinaire

L'équipe interdisciplinaire des domaines de la médecine, de la pharmacologie et de la physico-chimie avait l'habitude une grande variété de méthodes scientifiques pour découvrir le mode de l'antibiotique de l'action. Les chercheurs ont marqué la première fois le daptomycin avec une teinture fluorescente qui rougeoie verte. Ceci leur a permis de suivre exact où l'antibiotique entre au bassin aux cellules staphylococciques sous le microscope à haute résolution. « Daptomycin grippe aux bactéries dans les régions où la paroi cellulaire neuve juste est synthétisée, » a dit M. Fabian un Grein, un auteur important différent et un collègue de prof. Schneider.

Comme dedans un nécessaire de construction, la paroi cellulaire bactérienne est assemblée à partir de nombreux synthons. Les analyses approfondies effectuées par les chercheurs sur des staphylocoques et des parois bactériennes synthétiquement produites ont prouvé que deux de ces synthons sont en particulier énormement importants pour l'effet du daptomycin : le synthon central « lipide II » de paroi cellulaire et le phosphatidylglycerol de lipide de membrane (PG). « La combinaison du lipide II et de la PAGE est ensemble le talon d'Achille des bactéries, » dit Schneider. C'est exact où le daptomycin entre dans le jeu : L'antibiotique capte ces synthons importants et bloque la construction supplémentaire de la paroi cellulaire. Comme résultat, la paroi cellulaire bactérienne devient instable ayant pour résultat la sortie des ions variés, y compris le potassium. « La sortie des ions n'est pas le mécanisme réel de massacre du daptomycin, en tant qu'initialement a pensé, mais une conséquence de la mort cellulaire bactérienne, » conclut Schneider.

« Nous pouvions montrer à comment les travaux de daptomycin réellement et quelles structures de cible moléculaire elle entre au bassin, » commente le prof. M. Ulrich Kubitscheck du service de la chimie biophysique à l'université de Bonn. C'est un préalable important à l'optimisation supplémentaire du daptomycin. Puisque des produits actifs neufs ne peuvent pas être développés jusqu'au degré désiré pour combattre la résistance aux antibiotiques, les chercheurs se concentrent sur des thérapies combiné utilisant différents produits actifs. « La stratégie est de viser les bactéries déjà résistantes avec les armes différemment temporaires, » dit prof. Schneider. Cependant, ceci fonctionnerait seulement si le mode de l'action et des objectifs des antibiotiques sont connus.

L'étude a été entreprise au centre de recherche de collaboration transrégional TRR261 « CellMap antibiotique - les mécanismes cellulaires de l'action et de la production antibiotiques » ont situé aux universités de Bonn et de Tübingen et financées par la fondation allemande de recherches (DFG). Le centre allemand pour la recherche d'infection est également impliqué. « C'était seulement par cette coopération transdisciplinary que nous pouvions faire le pas en avant décisif et résoudre un puzzle que la science avait chauffé plus de pendant 30 années, » indique Schneider.

Source:
Journal reference:

Grein, F., et al. (2020) Ca2+-Daptomycin targets cell wall biosynthesis by forming a tripartite complex with undecaprenyl-coupled intermediates and membrane lipids. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-15257-1.