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O antibiótico obstrui a integração dos blocos de apartamentos na parede de pilha dos micróbios patogénicos

Uma das últimas setas tremer na luta contra as bactérias perigosas é o daptomycin do antibiótico da reserva. É usada primeiramente quando as drogas convencionais falham devido às bactérias resistentes. Embora o antibiótico fosse desenvolvido ao redor 30 anos há, seu modo exacto de acção era previamente obscuro. Os cientistas na universidade de Bona têm decifrado agora o enigma: Daptomycin obstrui a integração de blocos de apartamentos importantes na parede de pilha dos micróbios patogénicos, matando desse modo as bactérias. Os resultados têm sido publicados agora nas comunicações da natureza do jornal.

Quando se trata das infecções bacterianas, os antibióticos são as armas médicas da escolha - mas estão tornando-se cada vez mais sem corte. O número de resistências está aumentando, que é porque muitos antibióticos são já não eficazes contra os micróbios patogénicos perigosos. Algumas destas substâncias activas são pretendidas para infecções particularmente severas com bactérias resistentes. Um exemplo é o daptomycin, que foi lançado nos EUA em 2003 e em Alemanha em 2006. É usado para o tratamento das infecções com os enterococus áureos (MRSA) e resistentes meticilina-resistentes do estafilococo -.

Embora o daptomycin fosse descoberto ao redor 30 anos há, o modo exacto de acção permaneceu indescritível até aqui.”

Dr. Tanja Schneider, instituto da microbiologia farmacêutica na universidade de Bona e o centro alemão para a pesquisa da infecção (DZIF)

Havia umas teorias diferentes em como este antibiótico ataca e mata as bactérias. Um delas era que o daptomycin perfura o envelope bacteriano e conduz a um eflúvio do potássio esse extremidades com a morte da bactéria. “Ninguém compreendeu como o daptomycin trabalha realmente,” diz o Dr. Anna Müller, um dos autores principais do grupo de investigação do prof. Schneider.

Equipa de investigação interdisciplinar

A equipe interdisciplinar dos campos da medicina, da farmacologia e da química física usou uma grande variedade de métodos científicos para descobrir o modo do antibiótico de acção. Os pesquisadores etiquetaram primeiramente o daptomycin com uma tintura fluorescente que incandescesse verde. Isto permitiu-os de seguir exactamente onde o antibiótico entra às pilhas staphylococcal sob o microscópio de alta resolução. “Daptomycin liga às bactérias nas regiões onde a parede de pilha nova está sendo sintetizada apenas,” disse o Dr. Fabian Grein, um outro autor principal e um colega do prof. Schneider.

Como dentro um jogo de construção, a parede de pilha bacteriana é montada dos blocos de apartamentos numerosos. As análises mais aprofundada realizadas pelos pesquisadores em estafilococos e em paredes bacterianas sintètica produzidas mostraram que dois destes blocos de apartamentos são em particular enorme importantes para o efeito do daptomycin: o bloco de apartamentos central “lipido II” da parede de pilha e o phosphatidylglycerol do lipido da membrana (PG). “A combinação do lipido II e da PÁGINA é junto o salto de Achilles das bactérias,” diz Schneider. Isto é exactamente o lugar aonde o daptomycin entra o jogo: O antibiótico captura estes blocos de apartamentos importantes e obstrui a construção mais adicional da parede de pilha. Em conseqüência, a parede de pilha bacteriana torna-se instável tendo por resultado a saída de vários íons, incluindo o potássio. “A saída dos íons não é o mecanismo real da matança do daptomycin, como originalmente pensou, mas uma conseqüência da morte celular bacteriana,” conclui Schneider.

“Nós podíamos mostrar a como os trabalhos do daptomycin realmente e ao que estruturas de alvo moleculars entra,” comenta o prof. Dr. Ulrich Kubitscheck do departamento da química biofísica na universidade de Bona. Esta é uma condição prévia importante para a optimização mais adicional do daptomycin. Desde que as substâncias activas novas não podem ser desenvolvidas à extensão desejada para lutar a resistência antibiótica, os pesquisadores estão centrando-se sobre terapias da combinação usando substâncias activas diferentes. “A estratégia é visar as bactérias já resistentes com as armas diferentemente activas,” diz o prof. Schneider. Contudo, isto trabalharia somente se o modo de acção e os alvos dos antibióticos são sabidos.

O estudo foi conduzido no centro de pesquisa colaborador transregional TRR261 “CellMap antibiótico - os mecanismos celulares da acção e da produção antibióticas” localizaram nas universidades de Bona e de Tübingen e financiadas pela fundação de pesquisa alemão (DFG). O centro alemão para a pesquisa da infecção é envolvido igualmente. “Era somente com esta cooperação transdisciplinar que nós podíamos tomar para a frente a etapa decisiva e para resolver um enigma que a ciência ferventasse com especiarias sobre por 30 anos,” diz Schneider.

Source:
Journal reference:

Grein, F., et al. (2020) Ca2+-Daptomycin targets cell wall biosynthesis by forming a tripartite complex with undecaprenyl-coupled intermediates and membrane lipids. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-15257-1.