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la chromatine 3D aménage en parc dans la leucémie aiguë lymphoblastique à cellule T importante au delà des modifications du code d'ADN

Les enfants avec les cancers de sang agressifs ont des différences -- pas simplement dans l'indicatif d'ADN de leurs globules sanguins -- mais également dans la superstructure fortement déformée de protéine que les contrôles atteignent aux gènes.

Abouti par des chercheurs à l'École de Médecine de NYU Grossman, une étude neuve a prouvé que si la leucémie aiguë lymphoblastique à cellule T décolle ou empire dépend des modifications de structure dans la disposition des chromosomes appelés de paquets de protéine. Lors de recevoir le bon signe, cet agencement change pour exposer les machines du gène-relevé seulement à ces morceaux d'indicatif d'ADN requis pour la fonction actuelle en chaque cellule.

Les constructions de travaux récents sur la découverte que les réseaux d'ADN existent, pas dans de vastes embrouillements des chromosomes, mais dans les domaines topographiquement associés appelés dispensés de « voisinages », ou TADs. Particulièrement, des extraits d'ADN, amplificateurs appelés, sont connus pour tourner en haut ou en bas de l'action des gènes, mais normalement seulement de ceux renfermés seulement dans leur propre TADs. Dans des limites de TAD, l'ADN est libre pour se plier de retour sur l'itsself dans les boucles 3D, rassemblant les amplificateurs et d'autres éléments (par exemple, promoteur ADN) qui doivent agir l'un sur l'autre pour une extension donnée de l'indicatif à afficher.

L'étude neuve a prouvé que des limites de la clavette TAD sont détruites sous ce type de leucémie, permettant à des parties d'ADN d'agir l'un sur l'autre avec des amplificateurs des voisinages incorrects, indiquant l'action des gènes incorrects et l'accroissement et l'écart d'une manière encourageante de cancer. Les chercheurs disent que leurs découvertes proposent que ces changements 3D de structure de chromosome soient aussi importants que des changements de la commande des lettres moléculaires composant l'indicatif d'ADN lui-même (des mutations), avec les deux mécanismes encourageant le début et le progrès de cancer.

Notre étude est la première pour prouver que la structure « naturellement bouclée » du matériel génétique en globules sanguins change dans la leucémie à cellule T. À cet effet, la plupart de traitement efficace pour ce type de leucémie peut être une combinaison d'un médicament qui vise le cancérigène de la maladie, mutations génétiques et d'un un autre qui contrent toutes les modifications à la structure 3D chromosomique. »

Palaniraja Thandapani, Ph.D., chercheur de Co-fil, boursier post-doctoral à la santé de NYU Langone et son centre de lutte contre le cancer de Perlmutter

Dans la leucémie d'enfance, les modifications du code ou les mutations les plus courantes ou les modifications de l'activité se produisent en deux gènes, NOTCH1 et le MYC, indique le chercheur Iannis Aifantis, PhD, Hermann M. Biggs professeur et présidence de Co-sénior d'étude du Service de Pathologie à NYU Langone et Perlmutter.

Les pharmacothérapies existantes ont conçu pour bloquer NOTCH1 et le MYC, il dit, puits de travail mais ne sont pas indéréglable. En les vérifiant dans des échantillons de globule sanguin provenant des gens subissant le traitement, l'équipe de recherche a constaté qu'une partie de l'explication peut demeurer dans la défaillance des traitements d'unique-médicament de rectifier les modifications épigénétiques qui viennent avec la maladie.

Les expériences avec de l'un médicament qui a avec succès bloqué l'activité NOTCH1 ont prouvé qu'elle n'a pas effectivement bloqué l'accès au voisinage exposé de MYC, qui pourrait expliquer, Aifantis dit, pourquoi les inhibiteurs NOTCH1 ne fonctionnent pas pour la plupart des patients.

Cependant, un deuxième médicament expérimental (désignation d'objectifs moléculaire, ou épigénétique, changements de ces voisinages d'ADN) a effectivement rectifié l'ADN bouclant dans le voisinage de MYC, remettant écart chromosomiques normaux de cancer de structure et de règlement, et de diminuer spectaculaire de gène action de MYC et.

Les découvertes, publiant pendant tourillon nature génétique le 23 mars en ligne, ont été rendues possibles par génétique avancé et les techniques d'imagerie se sont développées ces dernières années. Celles-ci comprennent des méthodes expérimentales telles que l'ARN ordonnançant et Salut-c qui laisse des chercheurs suivre l'activité génétique par étages en cellules cancéreuses et indiquer l'architecture 3D des chromosomes en comparant de petits éclats de matériel génétique entre eux.

Pour l'étude neuve, des chercheurs comparés le matériel génétique dans les prises de sang de huit enfants entre les âges de 1 et de 16, y compris certains avec la maladie de stade avancé, aux prises de sang des enfants en bonne santé.

le chercheur Aristotelis Tsirigos, PhD de Co-sénior, dit que les changements de boucler d'ADN observé en ces globules sanguins étaient « tout à fait seuls » à ce type de leucémie sévère et à ses mutations relatives. Ceci propose que cela l'altération bouclante puisse être différente dans d'autres cancers qui sont attentivement attachés à différentes mutations.

Faire avancer, Tsirigos dit, l'équipe a des régimes pour décrire les changements de boucler chromosomique impliqué dans d'autres cancers de sang, tels que le lymphome, ainsi que pour d'autres sous-types de leucémie.

« Une fois que ces altérations génétiques 3D sont amplement décrites, nous devrions pouvoir vérifier existant et les médicaments neufs basés sur leur capacité de rectifier toutes malformations et de prévoir mieux les occasions pour la survie des malades du cancer, » dit Tsirigos, un professeur agrégé à NYU Langone et Perlmutter. Tsirigos sert également de directeur des laboratoires appliqués de bio-informatique de NYU Langone, où l'analyse par ordinateur est exécutée.

Source:
Journal reference:

Kloetgen, A., et al. (2020) Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0602-9.