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as paisagens da cromatina 3D na leucemia lymphoblastic aguda de célula T importante além do código do ADN mudam

As crianças com cancros de sangue agressivos têm diferenças -- não apenas no código do ADN de seus glóbulos -- mas igualmente na superestrutura pesadamente torcida da proteína que os controles alcançam aos genes.

Conduzido por pesquisadores na Faculdade de Medicina de NYU Grossman, um estudo novo mostrou que se a leucemia lymphoblastic aguda de célula T descola ou se agrava dependem das mudanças estruturais na disposição dos pacotes da proteína chamados os cromossomas. Em cima de receber o sinal direito, este regime muda para expr a maquinaria da gene-leitura somente 2 aqueles bits do código do ADN necessários para o trabalho à mão em cada pilha.

As construções da nova obra na descoberta que as correntes do ADN existem, não em emaranhados vastos dos cromossomas, mas em “vizinhanças organizadas” chamou domínios topogràfica associados, ou TADs. Especificamente, as pequenas notícias do ADN, chamadas realçadores, são sabidas para girar para cima ou para baixo a acção dos genes, mas normalmente somente daqueles abrigados somente em seu próprio TADs. Dentro dos limites de TAD, o ADN está livre dobrar-se para trás no itsself nos laços 3D, reunindo os realçadores e os outros elementos (por exemplo, ADN do promotor) que devem interagir para um estiramento dado do código a ser lido.

O estudo novo mostrou que os limites da chave TAD estão perdidos neste formulário da leucemia, permitindo as partes do ADN de interagir com os realçadores das vizinhanças erradas, girando acima da acção dos genes errados e o crescimento e a propagação encorajadores do cancro. Os pesquisadores dizem que seus resultados sugerem que estas mudanças 3D na estrutura do cromossoma sejam tão importantes quanto mudanças no pedido das letras moleculars que compo o código próprio do ADN (mutações), com ambos os mecanismos que incentivam o início e o progresso do cancro.

Nosso estudo é o primeiro para mostrar que a estrutura “naturalmente dada laços” do material genético nos glóbulos está mudando na leucemia de célula T. Com isto em mente, o tratamento o mais eficaz para este tipo de leucemia pode ser uma combinação de uma droga que vise a doença cancerígena, mutações genéticas e de outra que opor todas as mudanças à estrutura 3D cromossomática.”

Palaniraja Thandapani, Ph.D., investigador do co-chumbo, companheiro pos-doctoral na saúde de NYU Langone e seu cancro de Perlmutter centra-se

Na leucemia da infância, o código o mais comum muda ou as mutações ou as mudanças na actividade ocorrem em dois genes, NOTCH1 e MYC, diz o investigador co-superior Iannis Aifantis, PhD, Hermann M. Biggs professor e cadeira do estudo do departamento da patologia em NYU Langone e Perlmutter.

Os farmacoterapias existentes projectaram obstruir NOTCH1 e MYC, diz, poço do trabalho mas não são à prova de idiotas. Ao os testar em amostras do glóbulo dos povos que se submetem à terapia, a equipa de investigação encontrou que a parte da explicação pode residir na falha de terapias da único-droga corrigir as mudanças epigenéticas que vêm com a doença.

As experiências com uma droga que obstruiu com sucesso a actividade NOTCH1 mostraram que não obstruiu eficazmente o acesso à vizinhança expor de MYC, que poderia explicar, Aifantis diz, porque os inibidores NOTCH1 não trabalham para a maioria de pacientes.

Contudo, uma segunda droga experimental (escolha de objectivos molecular, ou epigenética, mudanças nestas vizinhanças do ADN) corrigiu eficazmente o ADN que dá laços na vizinhança de MYC, restaurando o regulamento cromossomático normal da estrutura e do gene, e diminuindo dramàtica acção de MYC e a propagação do cancro.

Os resultados, publicando jornal natureza genética o 23 de março em linha, foram tornados possíveis por genético avançado e as técnicas de imagem lactente tornaram-se nos últimos anos. Estes incluem métodos experimentais como o RNA que arranja em seqüência e Olá!-c que deixa pesquisadores seguir a actividade genética passo a passo nas células cancerosas e revelar a arquitetura 3D dos cromossomas comparando fragmentos pequenos do material genético entre si.

Para o estudo novo, os pesquisadores compararam o material genético em amostras de sangue de oito crianças entre as idades de 1 e de 16, incluindo algum com a doença da avançado-fase, às amostras de sangue de crianças saudáveis.

o investigador Co-superior Aristotelis Tsirigos, PhD, diz que as mudanças em dar laços do ADN observado nestes glóbulos eram “bastante originais” a este formulário severo da leucemia e de suas mutações relacionadas. Isto sugere que isso as alterações dando laços possam ser diferentes em outros cancros que são amarrados pròxima às mutações diferentes.

Mover para a frente, Tsirigos diz, a equipe tem os planos para descrever as mudanças em dar laços cromossomático envolvido em outros cancros de sangue, tais como o linfoma, assim como para outros subtipos da leucemia.

“Uma vez que estas mudanças 3D genéticas são descritas inteiramente, nós devemos poder testar existente e as drogas novas baseadas em sua capacidade para corrigir algumas malformações e para prever melhor as possibilidades para a sobrevivência paciente do cancro,” diz Tsirigos, um professor adjunto em NYU Langone e Perlmutter. Tsirigos igualmente serve como o director dos laboratórios aplicados da bioinformática de NYU Langone, onde a análise de computador é executada.

Source:
Journal reference:

Kloetgen, A., et al. (2020) Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0602-9.