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los paisajes de la cromatina 3D en la leucemia linfoblástica aguda del linfocito T importante más allá de clave de la DNA cambian

Los niños con los cánceres de sangre agresivos tienen diferencias -- no apenas en la clave de la DNA de sus glóbulos -- pero también en la superestructura pesado torcida de la proteína que los mandos llegan hasta a los genes.

Llevado por los investigadores en la Facultad de Medicina de NYU Grossman, un nuevo estudio mostró que si la leucemia linfoblástica aguda del linfocito T saca o empeora dependen de cambios estructurales en el plan de los manojos de la proteína llamados los cromosomas. Sobre la recepción de la señal correcta, esta ordenación cambia para exponer la maquinaria de la gen-lectura solamente a esas brocas de la clave de la DNA necesarias para el trabajo a mano en cada célula.

Los emplear de la nueva obra el descubrimiento que las cadenas de la DNA existen, no en enredos extensos de cromosomas, pero en “vecindades ordenadas” llamó dominios topográfico asociados, o TADs. Específicamente, los recortes de la DNA, llamados los reforzadores, se saben para girar hacia arriba o hacia abajo la acción de los genes, pero normalmente solamente de ésos contenidos solamente en su propio TADs. Dentro de límites de TAD, la DNA está libre de plegarse en itsself en los rizos 3D, reuniendo los reforzadores y otros elementos (e.g., DNA del promotor) que deben obrar recíprocamente para un alargamiento dado de la clave que se leerá.

El nuevo estudio mostró que los límites de la llave TAD están perdidos en esta forma de la leucemia, permitiendo a las partes de DNA obrar recíprocamente con los reforzadores de las vecindades incorrectas, girando encima de la acción de los genes incorrectos y el incremento y la extensión encouraging del cáncer. Los investigadores dicen que sus conclusión sugieren que estos cambios 3D en estructura del cromosoma sean tan importantes como cambios en la orden de las cartas moleculares que componen la clave sí mismo de la DNA (las mutaciones), con ambos mecanismos animando inicio y progreso del cáncer.

Nuestro estudio es el primer para mostrar que la estructura naturalmente “colocada” del material genético en glóbulos está cambiando en leucemia del linfocito T. Con esto en mente, el tratamiento más efectivo para este tipo de leucemia puede ser una combinación de una droga que apunte la enfermedad cancerígena, mutaciones genéticas y de otra que contradiga cualquier cambio a la estructura cromosómica 3D.”

Palaniraja Thandapani, Ph.D., investigador del co-guía, becario postdoctoral en la salud de NYU Langone y su cáncer de Perlmutter centra

En leucemia de la niñez, la clave más común cambia o las mutaciones o los cambios en actividad ocurren en dos genes, NOTCH1 y MYC, dice el investigador co-mayor Iannis Aifantis, doctorado del estudio, el Hermann M. Biggs profesor y la silla del departamento de la patología en NYU Langone y Perlmutter.

Las medicaciones existentes diseñaron cegar NOTCH1 y MYC, él dice, pozo del trabajo pero no son a toda prueba. Al probarlos en muestras del glóbulo de la gente que experimentaba terapia, el equipo de investigación encontró que la parte de la explicación puede residir en la falla de las terapias de la único-droga de corregir los cambios epigenéticos que vienen con la enfermedad.

Los experimentos con una droga que cegó con éxito la actividad NOTCH1 mostraron que no cegó efectivo el acceso a la vecindad expuesta de MYC, que podría explicar, Aifantis dice, porqué los inhibidores NOTCH1 no trabajan para la mayoría de los pacientes.

Sin embargo, una segunda droga experimental (alcance molecular, o epigenético, cambios en estas vecindades de la DNA) corrigió efectivo la DNA que colocaba en la vecindad de MYC, restableciendo la regla cromosómica normal de la estructura y del gen, y disminuyendo dramáticamente acción de MYC y la extensión del cáncer.

Las conclusión, publicando en gorrón naturaleza genética el 23 de marzo en línea, fueron hechas posibles por genético avanzado y las técnicas de proyección de imagen se convirtieron estos últimos años. Éstos incluyen los métodos experimentales tales como el ARN que ordena y Hola-c que permite a investigadores rastrear actividad genética gradual en células cancerosas y revelar la configuración 3D de cromosomas comparando pequeños fragmentos del material genético el uno al otro.

Para el nuevo estudio, los investigadores compararon el material genético en muestras de sangre a partir de ocho niños entre las edades de 1 y 16, incluyendo alguno con enfermedad del avanzado-escenario, a las muestras de sangre de niños sanos.

el investigador Co-mayor Aristóteles Tsirigos, doctorado, dice que los cambios en colocar de la DNA observado en estos glóbulos eran “muy únicos” a esta forma severa de la leucemia y de sus mutaciones relacionadas. Esto sugiere que eso los cambios que colocan puedan ser diferentes en otros cánceres que se aten de cerca a diversas mutaciones.

La mudanza adelante, Tsirigos dice, de las personas tiene planes para describir los cambios en colocar cromosómico implicado en otros cánceres de sangre, tales como linfoma, así como para otros subtipos de la leucemia.

“Una vez que estos cambios genéticos 3D se describen completo, debemos poder probar existente y las nuevas drogas basadas en su capacidad de corregir cualquier malformaciones y de predecir mejor las ocasiones para la supervivencia paciente del cáncer,” dice Tsirigos, profesor adjunto en NYU Langone y Perlmutter. Tsirigos también sirve como director de los laboratorios aplicados de la bioinformática de NYU Langone, en donde se realiza el análisis computarizado.

Source:
Journal reference:

Kloetgen, A., et al. (2020) Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-020-0602-9.