Individuazione dei trattamenti nuovi per la distrofia muscolare con CRISPR-Cas9

Un nuovo studio dall'ospedale pediatrico di Boston ha utilizzato lo strumento gene-modificante CRISPR-Cas9 per esplorare lo stato genetico interno chiamato distrofia facioscapulohumeral (FSHD, uno della famiglia dei dystrophies muscolari) e per verificare fuori l'utilità potenziale di vari geni in questione in questo disordine. La ricerca è pubblicata nella medicina di traduzione di scienza del giornale.

3D che rende modificare del DNA di Crispr. Credito di immagine: Nathan Devery/Shutterstock
3D che rende modificare del DNA di Crispr. Credito di immagine: Nathan Devery/Shutterstock

Che cosa è CRISPR-Cas9?

CRISPR-Cas9 (breve per le brevi ripetizioni palindromiche regolarmente interspaced ragruppate e la proteina CRISPR-associata 9) è un adattamento di un genoma naturale che modifica il sistema in batteri, in cui i bit di DNA sono eliminati dagli invasori virali dal host batterico e sono convertiti in schiere delle schiere di CRISPR chiamate DNA. La funzione di queste schiere è di assicurare il riconoscimento batterico del virus o di quei strettamente connessi in modo che tutto il rendimento del virus richieda la trascrizione immediata dei frammenti del RNA dalle schiere di CRISPR. Il RNA specificamente è diretto contro il DNA virale, di conseguenza, che poi è tagliato facendo uso dell'enzima Cas9 o qualcosa come. Ciò impedisce al virus di arrecare tutti i danni.

Il sistema CRISPR-Cas9 meritatamente è stato nel riflettore per parecchi anni a causa della facilità, scorrevolezza e la rapidità con cui presenta vitale si trasforma il genoma di un organismo. Come tale, è osservata come nostra migliore speranza dell'inserimento dei geni che possono correggere i geni difettosi o mancanti responsabili per varie malattie genetiche.

Tuttavia, il sistema CRISPR-Cas9 egualmente è risultato essere uno strumento utile per la rilevazione dei geni che supportano altro, geni più attivi che causano le malattie genetiche. Cambiando il modo che tali geni dipendenti regolamentano i giocatori principali del gene, potrebbe essere possibile per progettare i nuovi trattamenti per tali malattie.

Che cosa è FSHD?

La circostanza chiamata FSHD è uno stato incurabile in cui c'è una debolezza muscolare severa nella fronte di taglio, nelle scapole e nei braccia. Il paziente riceve attualmente soltanto la cura complementare.

La causa di FSHD è la commutazione indesiderata sopra del gene DUX4, che è solitamente soltanto attivo mentre il feto sta sviluppandosi. Questa attività inadeguata del gene causa la produzione della proteina DUX4 all'interno delle celle di muscolo dopo la nascita. Ciò è tossica alle celle di muscolo, inducendole a morire e con conseguente debolezza di muscolo.

Lo studio

Gli scienziati hanno voluto vedere se l'attività di gene DUX4 potesse essere compensata o persino evitata usando altri obiettivi del gene. Hanno mirato ad autorizzare la cella di muscolo commovente malgrado la presenza della proteina tossica.

per scoprire che il gene che dovrebbero usare, essi ha girato a CRISPR-Cas9. Il loro obiettivo era semplice: spenga ogni gene nel genoma, uno per uno. Ad un certo punto, hanno sperato che trovassero uno o più geni che potrebbero essere spenti permanentemente all'interno della cella di muscolo umana, permettendogli di continuare vivere in presenza della proteina DUX4. Cioè dice i lek di Angela autore, “essenzialmente abbiamo utilizzato la tecnica dello schermo di CRISPR come collegamento per illuminare le vie “druggable„ per FSHD.„

I risultati

Lo studio ha gettato su circa sei geni di promessa del candidato via selezione CRISPR-Cas9. Alcuni di questi erano geni che sono attivati negli stati di ipossia o di bassi livelli dell'ossigeno. Ulteriore prospezione ha indicato che la morte delle cellule causata da DUX4 è causata soprattutto da ipossia. Per combattere questo, il gruppo ha catturato queste celle di muscolo e le ha esposte alle molecole che impediscono questa risposta hypoxic accadere. I risultati stavano incoraggiando: le celle sono rimanere vive.

Cioè il ricercatore Louis Kunkel dice, “i nostri risultati indicano che l'espulsione dei geni chiave in questione nella segnalazione di ipossia può desensibilizzare le celle alla tossicità da DUX4 e li impediscono la morte.„

Nella seconda tappa, i ricercatori poi hanno coltivato le celle di muscolo dai pazienti di FSHD e li hanno curati esponendoli agli stessi composti d'inibizione del ipossia-segnale, i livelli di indicatori conosciuti di malattia all'interno delle celle cadute significativamente, in grado di significare l'attività diminuita di malattia.

Per concludere, i ricercatori hanno lavorato con due modelli animali di FSHD, sotto forma di zebrafish. Quando questo il pesce è stato esposto agli stessi composti, la loro struttura del muscolo ha mostrato un miglioramento, come ha fatto la funzione di muscolo. Il pesce ha cominciato a nuotare più attivamente.

Implicazioni ed orientamenti futuri

I ricercatori sono eccitati circa la loro scoperta ed hanno fatto domanda per un brevetto per proteggerlo mentre entrano sopra in altri studi sugli animali. Il lek da allora si è mosso dal gruppo e pianificazione eseguire gli esperimenti del mouse sul gene di FSHD. Kunkel sta continuando a lavorare ai modelli di zebrafish.

I ricercatori precisano, “l'individuazione più incoraggiante di questo studio è che abbiamo scoperto che ci sono droghe approvate dalla FDA che possono sormontare l'effetto tossico di DUX4.„ Pianificazione verificare la raccolta delle droghe approvate per scoprire che di loro è la la cosa migliore per il trattamento a lungo termine di questo termine in esseri umani.

Forse ancora un risultato più significativo è l'uso di un trattamento che potrebbe, in pratica, essere usato per contribuire a scoprire i trattamenti per molte altre circostanze, contribuendo alla loro comprensione, trovando mira a per i candidati di promessa di prove e di terapia.

Journal reference:

Applying genome-wide CRISPR-Cas9 screens for therapeutic discovery in facioscapulohumeral muscular dystrophy, Angela Lek, Yuanfan Zhang, Keryn G. Woodman, Shushu Huang, Alec M. DeSimone, Justin Cohen, Vincent Ho, James Conner, Lillian Mead, Andrew Kodani, Anna Pakula, Neville Sanjana, Oliver D. King, Peter L. Jones, Kathryn R. Wagner, Monko Lek, and Louis M. Kunke, Science Translational Medicine  25 Mar 2020: Vol. 12, Issue 536, eaay0271, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay0271, https://stm.sciencemag.org/content/12/536/eaay0271

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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