Encontrando tratamentos novos para a distrofia muscular com CRISPR-Cas9

Um estudo novo fora do hospital de crianças de Boston usou a ferramenta deedição CRISPR-Cas9 para explorar a condição genética fatal chamada a distrofia facioscapulohumeral (FSHD, uma da família de dystrophies musculares), e para testar para fora o serviço público potencial dos vários genes envolvidos nesta desordem. A pesquisa é publicada na medicina Translational da ciência do jornal.

3D que rende a edição do ADN de Crispr. Crédito de imagem: Nathan Devery/Shutterstock
3D que rende a edição do ADN de Crispr. Crédito de imagem: Nathan Devery/Shutterstock

Que é CRISPR-Cas9?

CRISPR-Cas9 (curto para as repetições palíndromas curtos regularmente interspaced aglomeradas e a proteína CRISPR-associada 9) é uma adaptação de um genoma natural que edita o sistema nas bactérias, onde os bits do ADN são removidos dos invasores virais pelo anfitrião bacteriano e convertidos em disposições de disposições chamadas ADN de CRISPR. A função destas disposições é assegurar o reconhecimento bacteriano o vírus ou dos estreitamente relacionados de modo que todo o retorno do vírus alerte a transcrição imediata de fragmentos do RNA das disposições de CRISPR. O RNA é dirigido especificamente contra o ADN viral, em conseqüência, que é cortado então acima de usar a enzima Cas9 ou algo como ele. Isto impede que o vírus faça todo o dano.

O sistema CRISPR-Cas9 foi merecidamente no projector por diversos anos devido à facilidade, à lisura, e à rapidez com que introduz mudanças vitais no genoma de um organismo. Como tal, é visto como nossa melhor esperança de introduzir os genes que podem corrigir os genes defeituosos ou faltantes responsáveis para várias doenças genéticas.

Contudo, o sistema CRISPR-Cas9 igualmente provou ser uma ferramenta útil para a detecção de genes que apoiam outro, uns genes mais activos que causassem doenças genéticas. Mudando a maneira que tais genes subordinados regulam os jogadores principais do gene, ele poderia ser possível para projectar tratamentos novos para tais doenças.

Que é FSHD?

A circunstância chamada FSHD é uma condição incurável em que há uma fraqueza muscular severa na face, nas omoplatas, e nos úmeros. O paciente recebe somente o cuidado de suporte presentemente.

A causa de FSHD está o interruptor indesejável ligada do gene DUX4, que é geralmente somente activo quando o feto se tornar. Esta actividade imprópria do gene causa a produção da proteína DUX4 dentro das pilhas de músculo após o nascimento. Isto é tóxico às pilhas de músculo, fazendo com que morram e tendo por resultado a fraqueza de músculo.

O estudo

Os cientistas quiseram ver se a actividade de gene DUX4 poderia ser compensada ou mesmo evitado usando outros alvos do gene. Apontaram autorizar a pilha de músculo afetada apesar da presença da proteína tóxica.

Para encontrar que o gene que deve se usar, ele girou para CRISPR-Cas9. Seu objetivo era simples: desligue cada gene no genoma, um por um. Em algum momento, esperaram que encontrariam uns ou vários genes que poderiam ser desligados permanentemente dentro da pilha de músculo humana, permitindo a de ir sobre viver na presença da proteína DUX4. Ou seja diz leks de Angela autor, “nós utilizamos essencialmente a técnica da tela de CRISPR como um atalho para iluminar caminhos “druggable” para FSHD.”

Os resultados

O estudo jogou acima aproximadamente seis genes prometedores do candidato através da selecção CRISPR-Cas9. Alguma destes era os genes que são activados sob condições da hipóxia ou de baixos níveis do oxigênio. Uma exploração mais adicional mostrou que a morte celular causada por DUX4 está causada primeiramente pela hipóxia. Para combater esta, a equipe tomou estas pilhas de músculo e exp-las às moléculas que impedem que esta resposta hypoxic ocorra. Os resultados cheering: as pilhas permaneceram vivas.

Ou seja o pesquisador Louis Kunkel diz, “nossos resultados mostram que o KO dos genes chaves envolvidos na sinalização da hipóxia pode dessensibilizar pilhas à toxicidade de DUX4, e impedem que morra.”

Na segunda etapa, os pesquisadores então cultivaram pilhas de músculo dos pacientes de FSHD e trataram-nos expor os aos mesmos compostos de inibição do hipóxia-sinal, os níveis de marcadores conhecidos da doença dentro das pilhas deixadas cair significativamente, que poderiam significar a actividade reduzida da doença.

Finalmente, os investigador trabalharam com dois modelos animais de FSHD, sob a forma dos zebrafish. Quando estes peixes foram expor aos mesmos compostos, sua estrutura do músculo mostrou uma melhoria, como fez a função de músculo. Os peixes começaram a nadar mais activamente.

Implicações e sentidos futuros

Os pesquisadores são entusiasmado sobre sua descoberta e aplicaram-se para que uma patente proteja-a quando se moverem sobre em outros estudos animais. O lek desde tem-se movido fora da equipe e está planeando conduzir experiências do rato no gene de FSHD. Kunkel está continuando a trabalhar em modelos dos zebrafish.

Os pesquisadores indicam, “encontrar o mais encorajador deste estudo são que nós descobrimos que há as drogas aprovados pelo FDA que podem superar o efeito tóxico de DUX4.” Planeiam testar a coleção de drogas aprovadas para encontrar que dela é a melhor para o tratamento a longo prazo desta condição nos seres humanos.

Talvez ainda uma realização mais significativa é o uso de um processo que poderia, na prática, ser usado para ajudar a descobrir tratamentos para muitas outras circunstâncias, contribuindo a sua compreensão, encontrando vise para candidatos prometedores da terapia e do teste.

Journal reference:

Applying genome-wide CRISPR-Cas9 screens for therapeutic discovery in facioscapulohumeral muscular dystrophy, Angela Lek, Yuanfan Zhang, Keryn G. Woodman, Shushu Huang, Alec M. DeSimone, Justin Cohen, Vincent Ho, James Conner, Lillian Mead, Andrew Kodani, Anna Pakula, Neville Sanjana, Oliver D. King, Peter L. Jones, Kathryn R. Wagner, Monko Lek, and Louis M. Kunke, Science Translational Medicine  25 Mar 2020: Vol. 12, Issue 536, eaay0271, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay0271, https://stm.sciencemag.org/content/12/536/eaay0271

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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