Encontrar los nuevos tratamientos para la distrofia muscular con CRISPR-Cas9

Un nuevo estudio fuera del hospital de los niños de Boston ha utilizado la herramienta gen-que corregía CRISPR-Cas9 para explorar la condición genética fatal llamada la distrofia facioescapulohumeral (FSHD, uno de la familia de dystrophies musculares), y para probar fuera la utilidad potencial de los diversos genes implicados en este desorden. La investigación se publica en el remedio de translación de la ciencia del gorrón.

3D que rinde corregir de la DNA de Crispr. Haber de imagen: Nathan Devery/Shutterstock
3D que rinde corregir de la DNA de Crispr. Haber de imagen: Nathan Devery/Shutterstock

¿Cuál es CRISPR-Cas9?

CRISPR-Cas9 (corto para las repeticiones palindrómicas cortas regularmente interspaced agrupadas y la proteína CRISPR-asociada 9) es una adaptación de un genoma natural que corrige el sistema en las bacterias, donde las brocas de la DNA son quitadas de invasores virales por el ordenador principal bacteriano y convertidas en matrices de matrices llamadas DNA de CRISPR. La función de estas matrices es asegurar el reconocimiento bacteriano del virus o los estrechamente vinculados de modo que cualquier retrono del virus incite la transcripción inmediata de los fragmentos del ARN de las matrices de CRISPR. El ARN se dirige específicamente contra la DNA viral, como consecuencia, que entonces se corta usando la enzima Cas9 o algo como él. Esto evita que el virus haga cualquier daño.

El sistema CRISPR-Cas9 ha estado merecidamente en el proyector orientable por varios años debido a la facilidad, la suavidad, y la rapidez con la cual introduce cambios vitales en el genoma de un organismo. Como tal, se ve como nuestra mejor esperanza de insertar los genes que pueden corregir los genes defectuosos o faltantes responsables de diversas enfermedades genéticas.

Sin embargo, el sistema CRISPR-Cas9 también ha demostrado ser una herramienta útil para la detección de los genes que soportan otro, genes más activos que causan enfermedades genéticas. Cambiando la manera que tales genes ancilares regulan a los jugadores principales del gen, él podría ser posible diseñar los nuevos tratamientos para tales enfermedades.

¿Cuál es FSHD?

La condición llamada FSHD es una condición incurable en la cual hay una debilidad muscular severa en la cara, los omóplatos, y las armas superiores. El paciente recibe solamente cuidado de apoyo actualmente.

La causa de FSHD está la transferencia indeseada prendido del gen DUX4, que es generalmente solamente activo mientras que el feto se está convirtiendo. Esta actividad inadecuada del gen causa la producción de la proteína DUX4 dentro de las células musculares después de nacimiento. Esto es tóxico a las células musculares, haciéndolas morir y dando por resultado la debilidad muscular.

El estudio

Los científicos quisieron ver si la actividad de gen DUX4 se podría compensar o aún evitar usando otros objetivos del gen. Apuntaron autorizar la célula muscular afectada a pesar de la presencia de la proteína tóxica.

Para descubrir que el gen que él debe utilizar, ellas giró a CRISPR-Cas9. Su objetivo era simple: apague cada gen en el genoma, uno por uno. En algún momento, esperaban que encontraran uno o más genes que se podrían apagar permanente dentro de la célula muscular humana, permitiéndole ir conectado a vivir en presencia de la proteína DUX4. Es decir dice los leks de Angela autor, “esencialmente utilizamos la técnica de la pantalla de CRISPR como atajo para iluminar caminos “druggable los” para FSHD.”

Las conclusión

El estudio lanzó hacia arriba cerca de seis genes prometedores del candidato vía la investigación CRISPR-Cas9. Algunos de éstos eran los genes que se activan bajo condiciones de la hipoxia o de los niveles con poco oxígeno. La exploración adicional mostró que la muerte celular causada por DUX4 es causada sobre todo por la hipoxia. Para combate esto, las personas tomaron estas células musculares y las expusieron a las moléculas que evitan que ocurra esta reacción hipóxica. Los resultados animaban: las células seguían siendo activas.

Es decir el investigador Louis Kunkel dice, “nuestros resultados muestran que el golpe de gracia de los genes dominantes implicados en la transmisión de señales de la hipoxia puede desensibilizar las células a la toxicidad de DUX4, y evitan que él muera.”

En el segundo escenario, los investigadores después cultivaron las células musculares de pacientes de FSHD y los trataron exponiéndolos a las mismas composiciones de inhibición de la hipoxia-señal, los niveles de marcadores sabidos de la enfermedad dentro de las células caídas importante, que podrían significar actividad reducida de la enfermedad.

Finalmente, los investigadores trabajaron con dos modelos animales de FSHD, bajo la forma de zebrafish. Cuando estos pescados fueron expuestos a las mismas composiciones, su estructura del músculo mostró una mejoría, al igual que la función de músculo. Los pescados comenzaron a nadar más activamente.

Implicaciones y direcciones futuras

Excitan sobre su descubrimiento y han solicitado a los investigadores una patente para protegerla mientras que se trasladan conectado a otros estudios animales. El lek se ha movido de las personas y está proyectando desde entonces conducto experimentos del ratón en el gen de FSHD. Kunkel está continuando trabajar en modelos de los zebrafish.

Los investigadores señalan, “el encontrar más encouraging de este estudio son que descubrimos que hay las drogas aprobadas por la FDA que pueden vencer efecto tóxico de DUX4.” Proyectan probar la colección de drogas aprobadas para descubrir que de ellas es el mejor a largo plazo tratamiento de esta condición en seres humanos.

Un logro más importante sigue siendo quizás el uso de un proceso que se podría, utilizar en la práctica para ayudar a descubrir los tratamientos para muchas otras condiciones, contribuyendo a su comprensión, encontrando apunte para los candidatos prometedores de la terapia y de la prueba.

Journal reference:

Applying genome-wide CRISPR-Cas9 screens for therapeutic discovery in facioscapulohumeral muscular dystrophy, Angela Lek, Yuanfan Zhang, Keryn G. Woodman, Shushu Huang, Alec M. DeSimone, Justin Cohen, Vincent Ho, James Conner, Lillian Mead, Andrew Kodani, Anna Pakula, Neville Sanjana, Oliver D. King, Peter L. Jones, Kathryn R. Wagner, Monko Lek, and Louis M. Kunke, Science Translational Medicine  25 Mar 2020: Vol. 12, Issue 536, eaay0271, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay0271, https://stm.sciencemag.org/content/12/536/eaay0271

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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