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Pourquoi les cellules primaires sont importantes pour ADME-Tox in vitro étudie

Une entrevue avec M. Maureen Bunger, solutions supérieures du chef de produit ADME Tox chez Lonza, conduit par le roi d'Adam

Pouvez-vous donner un bref aperçu de Lonza, les marchés que vous servez et les types de produits que vous fabriquez ?

Lonza est une grande, société multinationale servant le pipeline pharmaceutique entier de développement de produits et de fabrication, des produits non-cliniques de recherches aux solutions finales de dosage et de distribution. Notre unité commerciale de biosciences, en particulier, sert principalement les phases non-cliniques et précliniques du développement de médicament. Dans cet élément nous avons un centre de pointe pour l'excellence de cellules, où nous fabriquons une largeur des cellules primaires comprenant les cellules de foie, de peau, rénales, intestinales et de poumon dérivées des donneurs multiples. Supplémentaire, notre groupe de services des douanes peut répondre aux demandes spécifiques de type de cellules. Nous supportons davantage l'utilisation des cellules primaires pour des applications de découverte de médicaments avec les produits complémentaires tels que des medias de culture cellulaire, des technologies de transfection et des nécessaires d'analyse.

Pourriez-vous s'il vous plaît expliquer ce que sont les cellules primaires et comment elles sont utiles dans ADME et études toxicologiques ?

Des cellules primaires sont isolées directement dans l'être humain en bonne santé ou les tissus animaux. Elles sont différentes des lignées cellulaires de tumeur du fait elles ont les chromosomes diploïdes normaux et mettent à jour une grande partie des propriétés physiologiques du tissu duquel elles sont dérivées.

Pendant le développement de médicament, et avant d'administrer jamais un médicament neuf à un patient humain, il est nécessaire de prévoir comment le médicament pourrait être métabolisé dans une personne en bonne santé, et comment cette personne pourrait défavorablement répondre au médicament. Notre expérience prouve que les lignées cellulaires de tumeur se dirigent vers de pauvres facteurs prédictifs de la façon dont une personne en bonne santé peut répondre à un médicament dû type à être malade et à aneuploidie (l'état de avoir un numéro anormal des chromosomes dans un jeu haploïde). Au contraire, nous constatons que l'examen des cellules humaines primaires dérivées de différents donneurs nous permet d'évaluer les effets de la variation biologique du métabolisme de médicament.

Dans pas aussi le passé lointain, l'inducteur s'est principalement fondé sur des études des animaux de déterminer ces prévisions. Maintenant, des cellules primaires dérivées du tissu humain sont de plus en plus reçues comme solutions de rechange aux modèles animaux dus à notre plus grande compréhension des fonctionnements internes physiologiques des cellules.

À mesure que la FDA augmente l'examen minutieux sur le choix des modèles animaux, il y a une utilisation plus grande des analyses in vitro utilisant les cellules humaines normales pour activer développer les bons bornes et modèles pour des études en aval. Des hépatocytes humains primaires d'isolement dans le foie, par exemple, sont maintenant largement reçus en tant que modèle in vitro prévisionnel pour le métabolisme de médicament.  D'autres cellules primaires dérivées de la peau saine, du rein, de l'intestin, du coeur, du muscle, et du poumon normaux sont de plus en plus utilisées comme des modèles pour des prévisions de métabolisme ou de toxicité de médicament.

Comment un chercheur peut-il utiliser les cellules primaires dans des études d'interaction de médicament-médicament ?

On l'identifie largement que les études d'interaction (DDI) de médicament-médicament sont une partie essentielle de l'étape préclinique dans n'importe quel programme de développement de médicament de petite molécule. les interactions de Médicament-médicament surgissent quand le métabolisme d'un médicament influence les effets d'un autre médicament franchement ou négativement. Puisque beaucoup de gens prennent les médicaments multiples quotidiennement, ces genres de besoin d'interactions d'être compris dans les signes spécifiques d'utilisation ont fourni aux médecins et aux pharmaciens. Le guidage actualisé de FDA sur des études in vitro pendant le développement préclinique recommande d'employer les hépatocytes humains primaires au moins de trois donneurs différents pour prévoir le potentiel de DDI pour n'importe quel produit chimique neuf avant le début des études cliniques. Selon les résultats de ces études humaines primaires de hépatocyte, le révélateur peut devoir comprendre des alertes sur l'emballage du médicament.

Comment est-ce que ce différent est de la façon dont des cellules primaires peuvent être utilisées dans des études de toxicité de médicament ?  

C'est l'une des opportunités excitantes en particulier pour les cellules primaires et une où nous pouvons réduire la quantité d'expérimentation animale. Jusqu'ici, les autorités de régulation ont type recommandé des études des animaux pour le contrôle de toxicité.  Cependant, parce que les modèles animaux ne sont pas souvent prévisionnels des réactions humaines, et il y a un désir croissant de réduire à un minimum l'expérimentation animale pour des raisons éthiques, beaucoup de chercheurs emploient maintenant les cellules humaines primaires dérivées du tissu sain pour compléter et remonter même des études des animaux.

Les cellules primaires deviennent particulièrement importantes quand une incidence de la toxicité chez les animaux se produit pendant le contrôle préclinique. En incluant l'animal et les cellules humaines côte à côte dans des études de toxicité mécanistes, les chercheurs mettent en boîte expliquent plus définitivement aux régulateurs comment le mécanisme de la toxicité est différent entre les animaux et les êtres humains, et trouvent des moyens de modifier le médicament pour éliminer la toxicité potentielle. modèles des cellules 3D et plates-formes d'organe-sur-frite que plus promptement la physiologie humaine d'imitateur sont également de plus en plus importante dans cette phase de développement de médicament.

Y a-t-il des organes que les chercheurs ne peuvent pas dériver les cellules primaires de ?

Des cellules primaires peuvent être isolées réellement dans presque n'importe quel tissu. L'un organe dont il est difficile d'isoler les cellules primaires est l'esprit humain. Pour cette raison, la plupart des cellules primaires d'origine neurale utilisées dans des études de toxicité mécanistes animal-sont dérivées.

Les cellules primaires peuvent-elles être utilisées dans la recherche concernant des neurones et ADME et des études toxicologiques ?

Oui, des analyses in vitro ont été développées pour supporter déterminer in vivo le neurotoxicity adulte et de développement. Les analyses de conséquence de neurite peuvent évaluer la toxicité des composés sur l'accroissement de neurone et peuvent être configurées pour l'analyse élevée de débit. Dernièrement, les choix multiélectrodes (montants éligibles maximum) apparaissent comme outil de choix pour comprendre le fonctionnement et les mécanismes des réactions neurotoxic aux composés. Dans une étude récente, les chercheurs ont utilisé les neurones corticaux du rat de Lonza cultivés sur une plate-forme de montant éligible maximum, et pouvaient expliquer que les réactions électrophysiologiques de réseau pourraient sûrement discerner les composés proconvulsant des composés excitatoires, des composés inhibiteurs et des médicaments antiépileptiques. Cette capacité d'exécuter la caractérisation fonctionnelle de l'activité neurale et la connectivité de culture cellulaire ouvre la trappe pour d'autres sécurité et études toxicologiques, modélisation de maladie-dans-un-assiette, et recherche de découverte de médicaments.

Y a-t-il de autres demandes des cellules primaires avec ADME et études toxicologiques ?

Nous constatons actuel que des cellules primaires dérivées du tissu de poumon sont préférées par beaucoup de compagnies dans l'industrie chimique qui doivent comprendre l'effet des médicaments et des nanoparticles volatiles sur les poumons. Par exemple, les cellules épithéliales épithéliales et petites bronchiques humaines primaires de voie aérienne peuvent former les barrages serrés, et d'autres caractéristiques spécifiques, des voies aériennes humaines qui peuvent être facilement mises dans les cultures spéciales à la surface adjacente d'air et de liquide.

La modélisation de peau est une autre utilisation principale des cellules primaires dans des études de toxicité.  Déterminant ce qui s'avère justement peler quand il entre en contact avec un produit chimique neuf est essentiel et on ne permet souvent pas l'utilisation des modèles animaux à cet effet. Pour adresser ceci, des keratinocytes humains primaires et les fibroblastes cutanés peuvent être combinés dans une modification de collagène pour imiter la peau de plein-épaisseur pour le contrôle exécutant dans le laboratoire plutôt que chez les animaux.

Nous devrions également souligner l'importance du rein comme organe principal dans le circuit de l'excrétion des produits chimiques, qui a comme conséquence lui étant un site courant de la toxicité. Dans la réaction, des cellules épithéliales rénales humaines primaires de tube contourné proximal ont été employées dans l'offre spéciale traversent des modèles pour imiter réussir d'un produit chimique par les tubules et de la mesure de la toxicité. Avec les avances dans le développement des médicaments biologiques, nous proposerions qu'il devienne ever more plus important de vérifier en travers des tissus multiples pour l'activité hétérospécifique et les toxicités associées utilisant les cellules primaires dérivées des tissus de normale, de peau saine, de rein et d'intestin.

Quel est prochain pour Lonza ?

Basé sur notre expérience, nous anticipons l'accroissement principal de l'acceptation des cellules primaires en tant que modèles prévisionnels admissibles pour ADME et les applications de toxicologie dans le développement de médicament. Notre centre neuf de l'excellence de cellules dans le RTP, la Caroline du Nord, Etats-Unis, signifie que Lonza est idéalement positionné pour augmenter nos capacités de R&D et de fabrication pour répondre aux besoins croissants du marché d'un large éventail de cellules primaires de haute qualité d'isolement directement dans l'être humain en bonne santé ou les tissus animaux.

Avec nos solutions et compétences intégrées en biologie cellulaire, nous supportons déjà plusieurs sociétés pharmaceutiques importantes qui travaillent vers développer et valider les modèles complexes neufs de cellules primaires à l'appui de leurs programmes précliniques. Desserré par notre engagement à la qualité et à l'amélioration continue, Lonza tâche de devenir le fournisseur du choix où des cellules primaires sont concernées.

Au sujet de M. Maureen Bunger

M. Maureen Bunger est chef de produit supérieur pour des solutions d'ADME Tox chez Lonza. Il a la connaissance considérable dans ce domaine et son rôle majeur dans la découverte de médicaments.  Avec sur 20 ans d'expérience du domaine des sciences de la vie, Maureen combine des compétences à commande manuelle dans des outils des sciences de la vie, y compris développer des analyses de cellules primaires pour ADME et évaluation de toxicité, avec l'expérience de ventes et marketing aux stratégies de développement et de commercialisation de produit nouveau d'entraînement. Maureen a reçu un PhD en toxicologie moléculaire de l'université de Wisconsin-Madison en 2001 et a complété la formation post-doctorale à l'institut national des sciences de santé environnementale (NIEHS), qui fait partie des instituts de la santé nationaux (NIH) et Co-a écrit 18 articles pair-observés.

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