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Perché le pile sono importanti per ADME-Tox in vitro studia

Un'intervista con Dott. Maureen Bunger, soluzioni di Senior Product Manager ADME Tox a Lonza, condotto da re di Adam

Potete fare una breve generalità di Lonza, i servizi che servite ed i tipi di prodotti che producete?

Lonza è una grande, società multinazionale che servisce l'intera conduttura farmaceutica di fabbricazione e di sviluppo di prodotto, dai prodotti non clinici della ricerca alle soluzioni definitive della consegna e di dosaggio. La nostra divisione di affari di scienze biologiche, in particolare, soprattutto servisce le fasi non cliniche e precliniche di sviluppo della droga. All'interno di questa unità abbiamo un centro avanzato per eccellenza delle cellule, dove fabbrichiamo una larghezza delle pile compreso le celle renali, intestinali e del polmone del fegato, dell'interfaccia, derivate dai donatori multipli. Ulteriormente, il nostro gruppo di servizi personalizzati può rispondere al tipo specifico richieste delle cellule. Più ulteriormente supportiamo l'uso delle pile per le applicazioni di scoperta della droga con i prodotti complementari quali i media della coltura cellulare, le tecnologie di transfezione ed i kit di analisi.

Potreste spiegare prego che cosa le pile sono e come sono utili in ADME e negli studi di tossicologia?

Le pile sono isolate direttamente dai tessuti umani o animali sani. Sono differenti dalle linee cellulari del tumore in quanto hanno cromosomi diploidi normali e mantengono gran parte dei beni fisiologici del tessuto da cui sono derivate.

Durante lo sviluppo della droga e prima mai dell'amministrazione della droga nuova ad un paziente umano, è necessario da predire come la droga potrebbe essere metabolizzata in una persona in buona salute e come quella persona potrebbe rispondere avversamente alla droga. La nostra esperienza indica che le linee cellulari del tumore si dirigono verso i preannunciatori poveri di come una persona in buona salute può rispondere tipicamente ad una droga dovuto essere malata ed aneuploide (lo stato di avere un numero anormale dei cromosomi in un insieme aploide). Al contrario, troviamo che verificare le cellule umane primarie derivate dai donatori differenti permette che noi valutiamo gli effetti della variazione biologica del metabolismo della droga.

Nell'esperienza non così distante, il campo pricipalmente ha contato sugli studi sugli animali per determinare queste previsioni. Ora, le pile derivate dal tessuto umano sono sempre più accettate poichè alternative ai modelli animali dovuto la nostra comprensione aumentata dei funzionamenti interni fisiologici delle celle.

Poichè FDA aumenta l'esame accurato sulla selezione dei modelli animali, c'è maggior utilizzazione delle analisi in vitro facendo uso delle cellule umane normali per permettere a sviluppare i giusti indicatori e modelli per gli studi a valle. Gli epatociti umani primari isolati dal fegato, per esempio, ora sono ampiamente accettati come un modello in vitro premonitore per il metabolismo della droga.  Altre pile derivate da interfaccia, dal rene, dall'intestino, dal cuore, dal muscolo e dal polmone sani normali sempre più stanno utilizzande come modelli per le previsioni del metabolismo o della tossicità della droga.

Come può un ricercatore utilizzare le pile negli studi di interazione della droga droga?

Ampiamente è riconosciuto che gli studi di interazione (DDI) della droga droga sono una parte cruciale della fase preclinica in tutto il piccolo programma di sviluppo della droga della molecola. le interazioni della Droga droga sorgono quando il metabolismo di una droga influenza positivamente o negativamente gli effetti di un'altra droga. Poiché molta gente sta catturando giornalmente le medicine multiple, questi generi di necessità di interazioni di essere incluso nelle indicazioni specifiche di uso hanno fornito a medici ed ai farmacisti. L'orientamento aggiornato di FDA sugli studi in vitro durante lo sviluppo preclinico raccomanda di usando gli epatociti umani primari almeno da tre donatori differenti per predire il potenziale di DDI per tutto il nuovo prodotto chimico prima dell'inizio degli studi clinici. Secondo i risultati da questi studi umani primari dell'epatocita, il rivelatore può avere bisogno di di comprendere gli avvisi sull'imballaggio della droga.

Come proviene questo differente da come le pile possono essere utilizzate negli studi sulla tossicità della droga?  

Ciò è una delle opportunità particolarmente emozionanti per le pile ed una dove possiamo diminuire la quantità di sperimentazione animale. Finora, le agenzie regolarici hanno raccomandato tipicamente gli studi sugli animali per la prova della tossicità.  Tuttavia, perché i modelli animali non sono spesso premonitori delle risposte umane e c'è un desiderio aumentante di minimizzare la sperimentazione animale per le ragioni etiche, molti ricercatori ora stanno usando le cellule umane primarie derivate dal tessuto sano per complementare e perfino sostituire gli studi sugli animali.

Le pile diventano particolarmente importanti quando un'incidenza della tossicità in animali si presenta durante la prova preclinica. Comprendendo sia l'animale che le cellule umane parallelamente negli studi sulla tossicità meccanicistici, i ricercatori inscatolano più definitivo dimostreranno ai regolatori come il meccanismo della tossicità è differente fra gli animali e gli esseri umani e trovano i modi modificare la droga per eliminare la tossicità potenziale. modelli delle cellule 3D e piattaforme del organo-su-chip che la fisiologia umana del mimo è più prontamente egualmente sempre più importante in questa fase di sviluppo della droga.

C'è degli organi che i ricercatori non possono derivare le pile da?

Le pile possono realmente essere isolate da quasi tutto il tessuto. L'un organo da cui è difficile da isolare le pile è il cervello umano. Per questo motivo, la maggior parte delle pile dell'origine neurale utilizzate negli studi sulla tossicità meccanicistici animale-sono derivate.

Possono le pile essere utilizzate nella ricerca che interessa i neuroni e ADME e gli studi di tossicologia?

Sì, le analisi in vitro sono state sviluppate per supportare in vivo le prove a neurotossicità adulta ed inerente allo sviluppo. Le analisi di conseguenza di Neurite possono valutare la tossicità dei composti sulla crescita del neurone e possono essere configurate per l'alta analisi di capacità di lavorazione. Ultimamente, le schiere multielectrode (MEAs) stanno emergendo come lo strumento della scelta per la comprensione la funzione e dei meccanismi delle risposte neurotossiche ai composti. In uno studio recente, i ricercatori hanno utilizzato i neuroni corticali del ratto di Lonza coltivati su una piattaforma di MEA e potevano dimostrare che le risposte elettrofisiologiche della rete potrebbero distinguere attendibilmente i composti proconvulsant dai composti eccitanti, dai composti inibitori e dai farmaci antiepilettici. Questa capacità di eseguire la caratterizzazione funzionale di attività e la connettività neurali della coltura cellulare apre la porta per ulteriori studi di tossicologia e della sicurezza, la modellistica del malattia-in-un-piatto e la ricerca di scoperta della droga.

C'è delle altre applicazioni delle pile con ADME e gli studi di tossicologia?

Corrente troviamo che le pile derivate dal tessuto polmonare sono preferite da molte società nell'industria chimica che devono capire l'effetto delle droghe e delle nanoparticelle volatili sui polmoni. Per esempio, le celle epiteliali bronchiali umane primarie della galleria di ventilazione epiteliale e piccola possono formare le barriere strette ed altre funzionalità specifiche, delle gallerie di ventilazione umane che possono essere collocate facilmente nelle culture speciali all'interfaccia di aria e di liquido.

La modellistica dell'interfaccia è un'altra utilizzazione principale delle pile negli studi sulla tossicità.  Determinando che cosa sembra pelare quando entr inare contatto con un nuovo prodotto chimico è essenziale e l'uso dei modelli animali a questo fine non è permesso spesso. Per indirizzare questo, i keratinocytes umani primari ed i fibroblasti cutanei possono combinarsi in una matrice del collageno per imitare l'interfaccia di interamente spessore per la prova d'esecuzione nel laboratorio piuttosto che in animali.

Dovremmo anche sollecitare l'importanza del rene come organo chiave nel percorso dell'escrezione dei prodotti chimici, che provoca che è un sito comune della tossicità. Nella risposta, le celle epiteliali del tubulo prossimale renale umano primario sono state utilizzate in speciale attraversano i modelli per imitare il passaggio di un prodotto chimico tramite i tubuli e la misura della tossicità. Con gli avanzamenti nello sviluppo delle droghe biologiche, suggeriremmo che stia diventando mai più importante da provare attraverso i tessuti multipli a reattività crociata ed a tossicità associate facendo uso delle pile derivate dai tessuti normali e sani dell'interfaccia, del rene e dell'intestino.

Che cosa è seguente per Lonza?

Sulla base della nostra esperienza, prevediamo la crescita principale nell'accettazione delle pile come modelli premonitori validi per ADME e le applicazioni di tossicologia nello sviluppo della droga. Il nostro nuovo centro di eccellenza delle cellule in RTP, North Carolina, U.S.A., significa che Lonza è posizionato idealmente per ampliare le nostre capacità di fabbricazione e di R & S per rispondere ai bisogni crescenti del mercato di una vasta gamma di pile di alta qualità isolate direttamente dai tessuti umani o animali sani.

Con le nostre soluzioni e competenza integrate in biologia cellulare, già stiamo supportando parecchie ditte farmaceutiche importanti che stanno lavorando verso sviluppare e la convalida dei modelli complessi nuovi della pila a sostegno dei loro programmi preclinici. Di appoggio dal nostro impegno a qualità ed a miglioramento continuo, Lonza si sforza di trasformarsi nel fornitore della scelta dove le pile sono interessate.

Circa Dott. Maureen Bunger

Il Dott. Maureen Bunger è Senior Product Manager per le soluzioni di ADME Tox a Lonza. Ha l'estesa conoscenza in materia e suo ruolo importante nella scoperta della droga.  Con in 20 anni di esperienza di dominio di scienze biologiche, Maureen combina la competenza pratica in strumenti di scienze biologiche, compreso sviluppare le analisi della pila per ADME e la valutazione della tossicità, con le vendite e la commercializzazione dell'esperienza alle strategie dello sviluppo e di commercializzazione di nuovo prodotto dell'unità. Maureen ha ricevuto un PhD in tossicologia molecolare dall'università di Wisconsin-Madison nel 2001 ed ha completato l'addestramento postdottorale all'istituto nazionale delle scienze di salute ambientale (NIEHS), che fa parte degli istituti della sanità nazionali (NIH) e co-ha creato 18 articoli pari-esaminati.

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