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Porque as pilhas preliminares são importantes para in vitro ADME-Tox estuda

Uma entrevista com Dr. Maureen Bunger, soluções superiores do Director de produto ADME Tox em Lonza, conduzido pelo rei de Adam

Pode você dar uma breve vista geral de Lonza, os mercados que você serve e os tipos de produtos que você produz?

Lonza é um grande, corporaçõ multinacional que serve o encanamento farmacêutico inteiro do desenvolvimento de produtos e da fabricação, dos produtos não-clínicos da pesquisa às soluções finais da dosagem e da entrega. Nossa unidade de negócios da ciência biológica, em particular, serve primeiramente as fases não-clínicas e pré-clínicas de revelação da droga. Dentro desta unidade nós temos um centro avançado para a excelência da pilha, onde nós fabricamos uma largura das pilhas preliminares que incluem as pilhas do fígado, da pele, as renais, as intestinais e do pulmão derivadas dos doadores múltiplos. Adicionalmente, nosso grupo de serviços feitos sob encomenda pode responder ao tipo específico pedidos da pilha. Nós apoiamos mais o uso de pilhas preliminares para aplicações da descoberta da droga com os produtos complementares tais como media de cultura celular, tecnologias do transfection e jogos do ensaio.

Poderia você por favor explicar o que as pilhas preliminares são e como são úteis em ADME e em estudos da toxicologia?

As pilhas preliminares são isoladas directamente dos tecidos humanos ou animais saudáveis. São diferentes das linha celular do tumor que têm cromossomas diploid normais e mantêm muita das propriedades fisiológicos do tecido de que são derivados.

Durante a revelação da droga, e antes nunca de administrar uma droga nova a um paciente humano, é necessário prever como a droga pôde ser metabolizada em um indivíduo saudável, e como esse indivíduo pôde adversamente responder à droga. Nossa experiência mostra que as linha celular do tumor fazem para predictors deficientes de como uma pessoa saudável pode responder a uma droga devido tipicamente a ser doente e a aneuploidy (a condição de ter um número anormal de cromossomas em um grupo haploid). Pelo contrário, nós encontramos que testar as pilhas humanas preliminares derivadas dos doadores diferentes permite que nós avaliem os efeitos da variação biológica do metabolismo da droga.

No passado não tão distante, o campo confiou principalmente nos estudos animais para determinar estas previsões. Agora, as pilhas preliminares derivadas do tecido humano são aceitadas cada vez mais como alternativas aos modelos animais devido a nossa compreensão aumentada dos funcionamentos internos fisiológicos das pilhas.

Porque o FDA aumenta o exame minucioso na selecção dos modelos animais, há uma maior utilização in vitro de ensaios usando pilhas humanas normais para permitir desenvolver os marcadores e os modelos direitos para estudos a jusante. Os hepatocytes humanos preliminares isolados do fígado, por exemplo, são aceitados agora extensamente como um modelo in vitro com carácter de previsão para o metabolismo da droga.  Outras pilhas preliminares derivadas da pele, do rim, do intestino, do coração, do músculo, e do pulmão saudáveis normais estão sendo usadas cada vez mais como modelos para previsões do metabolismo ou da toxicidade da droga.

Como pode um pesquisador usar pilhas preliminares em estudos da interacção da droga-droga?

Reconhece-se extensamente que os estudos da interacção (DDI) da droga-droga são uma parte crucial da fase pré-clínica em todo o programa de revelação pequeno da droga da molécula. as interacções da Droga-droga elevaram quando o metabolismo de uma droga influencia os efeitos de uma outra droga positivamente ou negativamente. Desde que muitos povos estão tomando medicinas múltiplas diariamente, estes tipos da necessidade das interacções de ser incluído nas indicações específicas do uso forneceram aos doutores e aos farmacêuticos. A orientação actualizado do FDA in vitro em estudos durante a revelação pré-clínica recomenda usar hepatocytes humanos preliminares pelo menos de três doadores diferentes para prever o potencial de DDI para todo o produto químico novo antes do começo de estudos clínicos. Segundo os resultados destes estudos humanos preliminares do hepatocyte, o revelador pode precisar de incluir avisos no empacotamento da droga.

Como é isto diferente de como as pilhas preliminares podem ser usadas em estudos de toxicidade da droga?  

Esta é uma das oportunidades particularmente de excitação para pilhas preliminares e uma onde nós podemos reduzir a quantidade do teste animal. Até aqui, as entidades regulares recomendaram tipicamente os estudos animais para o teste da toxicidade.  Contudo, porque os modelos animais não são frequentemente com carácter de previsão de respostas humanas, e há um desejo crescente minimizar o teste animal para razões éticas, muitos pesquisadores estão usando agora as pilhas humanas preliminares derivadas do tecido saudável para complementar e substituir mesmo os estudos animais.

As pilhas preliminares tornam-se especialmente importantes quando uma incidência da toxicidade nos animais ocorre durante o teste pré-clínico. Incluindo as pilhas animais e humanas de lado a lado em estudos de toxicidade mecanicistas, os pesquisadores enlatam demonstram mais definitiva aos reguladores como o mecanismo da toxicidade é diferente entre animais e seres humanos, e encontram maneiras de alterar a droga para eliminar a toxicidade potencial. modelos da pilha 3D e plataformas da órgão-em-microplaqueta que mais prontamente a fisiologia humana da indicação é igualmente cada vez mais importante nesta fase de revelação da droga.

Há algum órgão que os pesquisadores não podem derivar pilhas preliminares de?

As pilhas preliminares podem realmente ser isoladas de quase todo o tecido. O um órgão de que é difícil isolar pilhas preliminares é o cérebro humano. Por este motivo, a maioria de pilhas preliminares da origem neural usadas em estudos de toxicidade mecanicistas animal-são derivadas.

Podem as pilhas preliminares ser usadas na pesquisa que refere-se aos neurônios e ao ADME e aos estudos da toxicologia?

Sim, os ensaios foram desenvolvidos in vitro para apoiar in vivo o teste para a neurotoxicidade adulta e desenvolvente. Os ensaios da conseqüência de Neurite podem avaliar a toxicidade dos compostos no crescimento do neurônio e podem ser configurados para a análise alta da produção. Ultimamente, as disposições multielectrode (MEAs) estão emergindo como a ferramenta da escolha para compreender a função e os mecanismos de respostas neurotoxic aos compostos. Em um estudo recente, os pesquisadores usaram os neurônios corticais do rato de Lonza cultivados em uma plataforma do MEA, e puderam demonstrar que as respostas electrofisiológicas da rede poderiam confiantemente distinguir compostos proconvulsant dos compostos excitatory, dos compostos inibitórios e das drogas antiepilépticas. Esta capacidade para executar a caracterização funcional da actividade neural e a conectividade da cultura celular abre a porta para uns estudos mais adicionais da segurança e da toxicologia, uma modelagem do doença-em-um-prato, e uma pesquisa da descoberta da droga.

Há alguma outra aplicação de pilhas preliminares com ADME e estudos da toxicologia?

Nós encontramos actualmente que as pilhas preliminares derivadas do tecido de pulmão estão preferidas por muitas empresas na indústria química que precisam de compreender o efeito de drogas e de nanoparticles temporários nos pulmões. Por exemplo, as pilhas epiteliais brônquicas humanas preliminares da via aérea epitelial e pequena podem formar as barreiras apertadas, e outras características específicas, das vias aéreas humanas que podem facilmente ser colocadas em culturas especiais na relação do ar e do líquido.

A modelagem da pele é uma outra aplicação principal de pilhas preliminares em estudos de toxicidade.  Determinando o que acontece descascar quando entra o contacto com um produto químico novo é essencial e o uso dos modelos animais não é permitido com esta finalidade frequentemente. Para endereçar isto, os keratinocytes humanos preliminares e os fibroblasto cutâneos podem ser combinados em uma matriz do colagénio para imitar a pele da completo-espessura para o teste de execução no laboratório um pouco do que nos animais.

Nós devemos igualmente forçar a importância do rim como um órgão chave no trajecto da excreção dos produtos químicos, que conduz a ele que é um local comum da toxicidade. Na resposta, as pilhas epiteliais do tubule proximal renal humano preliminar foram usadas no special correm através de modelos para imitar a passagem de um produto químico através dos tubules e a medida da toxicidade. Com os avanços na revelação de drogas biológicas, nós sugeriríamos que se tornasse sempre mais importante testar através dos tecidos múltiplos para a reactividade cruzada e toxicidades associadas usando as pilhas preliminares derivadas dos tecidos normais, saudáveis da pele, do rim e do intestino.

Que é seguinte para Lonza?

Baseado em nossa experiência, nós antecipamos o crescimento principal na aceitação de pilhas preliminares como modelos com carácter de previsão válidos para ADME e as aplicações da toxicologia na revelação da droga. Nosso centro novo da excelência da pilha no RTP, North Carolina, EUA, significa que Lonza está posicionado idealmente para expandir nossas capacidades do R&D e da fabricação para encontrar as necessidades de crescimento do mercado para uma vasta gama das pilhas preliminares de alta qualidade isoladas directamente dos tecidos humanos ou animais saudáveis.

Com nossas soluções e experiência integradas na biologia celular, nós já estamos apoiando diversas companhias farmacéuticas principais que estão trabalhando para desenvolver e validar modelos complexos novos da pilha preliminar a favor de seus programas pré-clínicos. Suportado por nosso comprometimento à qualidade e à melhoria contínua, Lonza esforça-se para transformar-se o fornecedor da escolha onde as pilhas preliminares são referidas.

Sobre o Dr. Maureen Bunger

O Dr. Maureen Bunger é Director de produto superior para soluções de ADME Tox em Lonza. Tem o conhecimento extensivo neste campo e seu papel importante na descoberta da droga.  Com sobre 20 anos de experiência no domínio da ciência da vida, Maureen combina a experiência a trabalhar nas ferramentas da ciência da vida, incluindo ensaios tornando-se da pilha preliminar para ADME e avaliação da toxicidade, com as vendas e introduzindo no mercado a experiência para conduzir estratégias novas do desenvolvimento de produtos e da comercialização. Maureen recebeu um PhD na toxicologia molecular da universidade de Wisconsin-Madison em 2001 e terminou o treinamento pos-doctoral no instituto nacional das ciências da saúde ambiental (NIEHS), que é parte dos institutos de saúde nacionais (NIH) e co-foi o autor de 18 artigos par-revistos.

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