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Porqué las células primarias son importantes para ADME-Tox in vitro estudia

Una entrevista con el Dr. Maureen Bunger, soluciones mayores del Director de producto ADME Tox en Lonza, conducto por el rey de Adán

¿Puede usted dar una reseña abreviada de Lonza, los mercados que usted sirve y los tipos de productos que usted produzca?

Lonza es una corporación grande, multinacional que sirve la tubería farmacéutica entera del desarrollo de productos y de la fabricación, de productos no-clínicos de la investigación a las soluciones finales de la dosificación y del lanzamiento. Nuestra unidad de asunto de la ciencia biológica, particularmente, sirve sobre todo las fases no-clínicas y preclínicas del revelado de la droga. Dentro de esta unidad tenemos un centro avanzado para la excelencia de la célula, donde fabricamos una anchura de células primarias incluyendo las células del hígado, de la piel, renales, intestinales y del pulmón derivadas de donantes múltiples. Además, nuestro grupo de servicios de encargo puede responder al tipo específico peticiones de la célula. Soportamos más lejos el uso de las células primarias para los usos del descubrimiento de la droga con los productos complementarios tales como ambientes del cultivo celular, tecnologías de la transfección y estuches del análisis.

¿Podría usted explicar por favor cuáles son las células primarias y cómo son útiles en ADME y estudios de la toxicología?

Las células primarias se aíslan directamente de tejidos humanos o animales sanos. Son diferentes de variedades de células del tumor en que tienen cromosomas diploides normales y mantienen mucha de las propiedades fisiológicas del tejido del cual se derivan.

Durante el revelado de la droga, y antes nunca de administrar una nueva droga a un paciente humano, es necesario predecir cómo la droga se pudo metabolizar en un individuo sano, y cómo ese individuo pudo responder al contrario a la droga. Nuestra experiencia muestra que las variedades de células del tumor hacen para los calculadores pobres de cómo una persona sana puede responder a una droga debido típicamente a ser enferma y al aneuploide (la condición del tener un número anormal de cromosomas en un equipo haploide). Por el contrario, encontramos que la prueba de las células humanas primarias derivadas de diversos donantes permite que fijemos los efectos de la variación biológica del metabolismo de la droga.

En el pasado no tan distante, el campo confió principal en los estudios animales para determinar estas predicciones. Ahora, las células primarias derivadas de tejido humano se validan cada vez más como las opciones a los modelos animales debido a nuestra comprensión creciente de los funcionamientos internos fisiológicos de células.

Pues el FDA aumenta escrutinio en la selección de modelos animales, hay mayor utilización de análisis ines vitro usando las células humanas normales para habilitar desarrollar los marcadores y los modelos correctos para los estudios rio abajo. Los hepatocitos humanos primarios aislados del hígado, por ejemplo, ahora se validan extensamente como modelo in vitro profético para el metabolismo de la droga.  Otras células primarias derivadas de piel sana normal, del riñón, del intestino, del corazón, del músculo, y del pulmón se están utilizando cada vez más como los modelos para las predicciones del metabolismo o de la toxicidad de la droga.

¿Cómo puede un investigador utilizar las células primarias en estudios de la acción recíproca de la droga-droga?

Se reconoce extensamente que los estudios de la acción recíproca (DDI) de la droga-droga son una parte crucial del escenario preclínico en cualquier pequeño programa de revelado de la droga de la molécula. las acciones recíprocas de la Droga-droga se presentan cuando el metabolismo de una droga influencia los efectos de otra droga positivo o negativo. Puesto que mucha gente está tomando remedio múltiple diariamente, estas clases de necesidad de las acciones recíprocas de ser incluido en las indicaciones específicas del uso ofrecieron a los doctores y a los farmacéuticos. La dirección actualizada del FDA en estudios ines vitro durante el revelado preclínico recomienda el usar de hepatocitos humanos primarios por lo menos de tres diversos donantes para predecir el potencial de DDI para cualquier nueva substancia química antes del comienzo de estudios clínicos. Dependiendo de los resultados de estos estudios humanos primarios del hepatocito, el revelador puede necesitar incluir cuidados en el empaquetado de la droga.

¿Cómo es esto diferente de cómo las células primarias se pueden utilizar en estudios de toxicidad de la droga?  

Éste es una de las oportunidades determinado emocionantes para las células primarias y una donde podemos reducir la cantidad de ensayos con animales. Hasta ahora, las dependencias reguladoras han recomendado típicamente los estudios animales para la prueba de la toxicidad.  Sin embargo, porque los modelos animales no son a menudo proféticos de reacciones humanas, y hay un deseo cada vez mayor de disminuir los ensayos con animales por razones éticas, muchos investigadores ahora están utilizando las células humanas primarias derivadas de tejido sano para complementar e incluso para reemplazar los estudios animales.

Las células primarias llegan a ser especialmente importantes cuando una incidencia de la toxicidad en animales ocurre durante la prueba preclínica. Incluyendo las células animales y humanas de lado a lado en estudios de toxicidad mecánicos, los investigadores pueden demuestran más definitivo a los reguladores cómo el mecanismo de la toxicidad es diferente entre los animales y los seres humanos, y encuentran maneras de modificar la droga para eliminar la toxicidad potencial. modelos de la célula 3D y plataformas de la órgano-en-viruta que la fisiología humana del imitador es más fácilmente también cada vez más importante en esta fase del revelado de la droga.

¿Hay órganos que los investigadores no pueden derivar las células primarias de?

Las células primarias se pueden aislar real de casi cualquier tejido. El un órgano del cual es difícil aislar las células primarias es el cerebro humano. Por este motivo, la mayoría de las células primarias del origen de los nervios usadas en estudios de toxicidad mecánicos animal-se derivan.

¿Se pueden las células primarias utilizar en la investigación que se refiere a las neuronas y a ADME y a estudios de la toxicología?

Sí, los análisis ines vitro se han desarrollado para soportar in vivo la prueba para la neurotoxicidad adulta y de desarrollo. Los análisis de la consecuencia de Neurite pueden fijar la toxicidad de composiciones en incremento de la neurona y se pueden configurar para el alto análisis de la producción. Últimamente, las matrices multi-electrodo (MEAs) están emergiendo como la herramienta de la opción para entender la función y los mecanismos de reacciones neurotoxic a las composiciones. En un estudio reciente, los investigadores utilizaron las neuronas corticales de la rata de Lonza cultivadas en una plataforma del MEA, y podían demostrar que las reacciones electrofisiológicas de la red podrían distinguir seguro composiciones proconvulsant de composiciones excitadoras, de composiciones inhibitorias y de drogas antiepilépticas. Esta capacidad de realizar la caracterización funcional de la actividad y conectividad de los nervios del cultivo celular abre la puerta para estudios más futuros del seguro y de la toxicología, el modelado del enfermedad-en-uno-plato, y la investigación del descubrimiento de la droga.

¿Hay otros usos de células primarias con ADME y estudios de la toxicología?

Encontramos actualmente que las células primarias derivadas de tejido pulmonar son preferidas por muchas compañías en la industria química que necesiten entender el efecto de drogas y de nanoparticles volátiles sobre los pulmones. Por ejemplo, las células epiteliales bronquiales humanas primarias de la aerovía epitelial y pequeña pueden formar las barreras apretadas, y otras características específicas, de las aerovías humanas que se pueden colocar fácilmente en culturas especiales en el interfaz del aire y del líquido.

El modelado de la piel es otro uso importante de células primarias en estudios de toxicidad.  Determinando qué suceso pelar cuando entra en el contacto con una nueva substancia química es esencial y el uso de los modelos animales con este fin no se permite a menudo. Para dirigir esto, los keratinocytes humanos primarios y los fibroblastos cutáneos se pueden combinar en una matriz del colágeno para imitar la piel del completo-espesor para la prueba de ejecución en el laboratorio bastante que en animales.

Debemos también esfuerzo la importancia del riñón como órgano dominante en el camino de la excreción de substancias químicas, que da lugar a él que es un sitio común de la toxicidad. En la reacción, las células epiteliales del túbulo próximo renal humano primario se han utilizado en special atraviesan modelos para imitar el paso de una substancia química a través de los túbulos y la medición de la toxicidad. Con los avances en el revelado de drogas biológicas, sugeriríamos que esté llegando a ser más importante probar a través de los tejidos múltiples para la reactividad cruzada y las toxicidades asociadas usando las células primarias derivadas de tejidos normales, sanos de la piel, del riñón y del intestino.

¿Cuál es siguiente para Lonza?

De acuerdo con nuestra experiencia, anticipamos incremento importante en la aceptación de células primarias como modelos proféticos válidos para ADME y usos de la toxicología en el revelado de la droga. Nuestro nuevo centro de la excelencia de la célula en el RTP, Carolina del Norte, los E.E.U.U., significa que Lonza está colocado idealmente para desplegar nuestras capacidades del R&D y de la fabricación para cubrir las necesidades crecientes del mercado de una amplia gama de células primarias de alta calidad aisladas directamente de tejidos humanos o animales sanos.

Con nuestras soluciones integradas y experiencia en biología celular, estamos soportando ya a varias compañías farmacéuticas importantes que estén trabajando hacia desarrollar y validar nuevos modelos complejos de la célula primaria en apoyo de sus programas preclínicos. Retrocedido por nuestra consolidación a la calidad y a la mejoría contínua, Lonza se esfuerza convertirse en el proveedor de la opción donde se refieren las células primarias.

Sobre el Dr. Maureen Bunger

El Dr. Maureen Bunger es Director de producto mayor para las soluciones de ADME Tox en Lonza. Ella tiene conocimiento extenso en este campo y su papel importante en descubrimiento de la droga.  Con durante 20 años de experiencia en la experiencia con manos del dominio de las ciencias de la vida, de las cosechadoras de Maureen en herramientas de las ciencias de la vida, incluyendo desarrollar los análisis de la célula primaria para ADME y la evaluación de la toxicidad, con ventas y la comercialización de experiencia para impulsar nuevas estrategias del desarrollo de productos y de la comercialización. Maureen recibió un doctorado en la toxicología molecular de la universidad de Wisconsin-Madison en 2001 y terminó el entrenamiento postdoctoral en el instituto nacional de las ciencias de las higienes ambientales (NIEHS), que es parte de los institutos de la salud nacionales (NIH) y co-ha sido autor de 18 artículos par-revisados.

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