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Remover um gene impede o tipo - 1 diabetes nos ratos disfarçando beta pilhas

Remover um gene das pilhas que produzem a insulina impede ratos do tipo tornando-se - 1 diabetes poupando as pilhas um ataque de seu próprio sistema imunitário, um estudo novo de UW-Madison mostra.

A giro--mão celular pode sugerir maneiras de impedir o tipo - 1 diabetes em indivíduos de alto risco, assim como em outras doenças em que o sistema imunitário visa próprias pilhas do corpo.

Povos com tipo - 1 diabetes -- diabetes juvenil uma vez chamado -- faça quase nenhuma insulina, uma hormona necessária fazer a energia do açúcar em seu sangue. Em uma fase inicial na doença, os soldados da linha da frente do seu sistema imunitário, chamados pilhas de T, identificam incorrectamente a insulina-produção de beta pilhas como uma ameaça e matam-nas, conduzindo para terminar a deficiência da insulina.

O caos resultante deve ser controlado para o resto da vida de um paciente com dieta, medida do açúcar no sangue e tiros da insulina. Tipo - 1 diabetes aflige o tanto como como 20 milhões de pessoas em todo o mundo, contribuindo à glaucoma, ao dano do nervo, à hipertensão e ao curso. Nos E.U., encurta a esperança de vida por mais do que uma década.

“A coisa é, os indivíduos que estão no risco elevado podem ser identificados,” diz Feyza Engin, um professor biomolecular da química na universidade de Wisconsin-Madison e autor principal de um estudo novo publicado hoje no metabolismo da pilha do jornal. “Têm autoantibodies em seu soro de sangue, significando nós podemos realmente dizer quem está indo desenvolver o tipo - 1 diabetes dentro de um par anos. Mas não há muito para que os clínicos façam mas enviem-lhes a HOME, porque não há nenhuma cura para o tipo - 1 diabetes.”

O laboratório de Engin alterou uma linha de ratos destinados genetically para desenvolver o tipo - 1 diabetes. Right before o ataque imune começa geralmente, removeram das beta pilhas apenas um gene chamado IRE1-alpha, envolvido na resposta das pilhas do rato ao esforço.

Engin esperou que removendo este gene em pilhas deprodução conduziria ao diabetes acelerado. Mas a remoção do gene fez uma diferença impressionante e inesperada nos ratos.

“Nós esperamos que as beta pilhas morreriam logo,” Engin disse. “Pelo contrário, meus estudantes disseram-me que os níveis da glicemia dos ratos se estavam tornando normais depois de um aumento inicial que dura um par semanas. Eu não poderia acreditá-lo. Eu disse, “o que? Não. Apenas meça-o mais uma vez. “”

As beta pilhas eram certamente produtores normais tornando-se da insulina. Mas primeiramente tomavam uma etapa para trás na imaturidade.

“Uma vez que nós removemos este gene, é quase como as beta pilhas está submetendo-se a um disfarce,” diz Engin, que foi juntado pelo primeiro Lee de Hugo autor, um aluno diplomado, em publicar os resultados. “Perdem sua identidade madura. De-diferenciam e exibem características de pilhas do ancestral, e expressam hormonas de outros tipos da pilha além do que a insulina.”

Se essa de-diferenciação acontece antes que uma resposta auto-imune ponha as beta pilhas no perigo, as pilhas que de T se encontram respondem diferentemente.

Quando de-se diferenciam, não actuam como beta pilhas típicas anymore. Reduzem a expressão de muitos genes que sinalizam às pilhas imunes, 'vindos e comem-me! Aqueles sinais vão para baixo, e aquele realmente está alterando a actividade diabetogenic de pilhas de T. Não reconhecem realmente as beta pilhas como um problema anymore. Não atacam.”

Feyza Engin, um professor biomolecular da química na universidade de Wisconsin-Madison

E então, apenas como importante, beta as pilhas imaturas, de-diferenciadas re-diferenciam-se beta em pilhas funcionais, maduras.

“Os ratos experimentaram uma hiperglicemia transiente pequena. Têm o açúcar no sangue relativamente alto, que não é perigoso, por algumas semanas,” diz Engin, cujo o laboratório é apoiado pelos institutos de saúde nacionais e da fundação de pesquisa do diabetes juvenil. “Mas por outro lado as beta pilhas recebem de volta trabalhar, e fazem a insulina como são supor a.”

As pilhas de T alteram sua actividade e colam-na com a mudança, saindo das beta pilhas sozinhas para enquanto o laboratório tem seguido os ratos até agora.

“Que é a beleza dela,” Engin diz. “Mesmo depois que as beta pilhas voltam, as pilhas de T saem d sozinhas. Ainda não têm nenhuma actividade diabetogenic um ano mais tarde, que se realiza como 40 ou 50 anos em uma vida humana.”

Duas drogas que estão sendo testadas nos ensaios clínicos para o tipo - 1 alvo do diabetes a resposta do esforço de beta pilhas -- incluindo uma droga cuja a eficácia Engin descobrisse nos ratos ao trabalhar na Universidade de Harvard. Os resultados novos do seu laboratório poderiam ajudar a guiar o candidato da maneira as drogas do diabetes que nos ensaios clínicos são usadas, ou a ajudá-lo a criar terapias novas. E podem ter um efeito similar em outras desordens auto-imunes -- como a artrite, o lúpus e a esclerose múltipla -- em qual a actividade de um tipo particular da pilha desenha a atenção imune disfuncional.

“Nós encontramos um ponto muito importante do tempo onde as ajudas da de-diferenciação reduzissem extremamente a actividade diabetogenic de pilhas imunes,” Engin dizemos. “Se você pode determinar uma pilha apropriada visada pela resposta auto-imune, e faz aquelas pilhas da vítima menos funcionais, amadureça-se menos no início, talvez elas pode evitar seu papel no progresso de outras doenças, demasiado.”

Source:
Journal reference:

Lee, H., et al. (2020) Beta Cell Dedifferentiation Induced by IRE1α Deletion Prevents Type 1 Diabetes. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.002.