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Les scientifiques découvrent le mécanisme moléculaire principal étant à la base de différents aspects de sepsie

La sepsie est un état potentiellement mortel qui détruit des millions annuellement ; elle est mal comprise et n'a aucun traitement spécifique. Maintenant, les chercheurs du centre commémoratif de Tata, Inde, aboutie par le prof. M. Indraneel Mittra, ont découvert un mécanisme moléculaire important étant à la base de différents aspects de sepsie-chromatine relâchés par les cellules hôte mourantes après infection ou blessures.  Les scientifiques mettent également en avant une stratégie nouvelle de demande de règlement pour la sepsie, qui vise la chromatine sans cellule.

Les scientifiques découvrent le mécanisme moléculaire principal étant à la base de différents aspects de sepsie

Réaction immunitaire du fuselage de Sepsie-le propre allée à l'encontre service informatique-est un problème de santé important mondial. C'est fondamentalement - une réaction immunitaire « hyper » par le fuselage à l'infection ou les blessures, et est caractérisé par hyperinflammation, paralysie de système immunitaire, mort cellulaire, foie et insuffisance rénale, caillots sanguins, et même hémorragie. 30 millions de personnes environ souffre de la sepsie chaque année, dont 20% meurent. Ce incroyablement taux de mortalité élevé, combiné avec une compréhension faible de la façon dont la sepsie se produit et manque de remèdes efficaces, signifie que nous devons améliorer considérablement notre compréhension de début de sepsie et concevoir des stratégies nouvelles pour la traiter. Maintenant, dans une étude neuve importante, les scientifiques au centre avancé pour la demande de règlement, enseignement et de recherche dans le cancer, centre commémoratif de Tata en Inde, ont effectué des pas significatifs vers concevoir une modalité thérapeutique nouvelle pour la sepsie.

L'ADN en nos cellules est enregistré en tant que chromatine appelée fortement bourrée d'éléments « , » qui comprend des composés des protéines d'histone et d'ADN.

Nous avons précédemment prouvé que les particules de chromatine déchargées des cellules mourantes, dans le sans cellule circulation-appelé (cfCh) chromatine-peuvent intégrer dans l'ADN des cellules saines et le perturber, entraînant la mort cellulaire et l'inflammation. »

Prof. M. Indraneel Mittra, centre commémoratif de Tata, Inde

Dans la dernière étude, les scientifiques ont effectué une « hypothèse » que cette sepsie pourrait probablement être provoquée par le cfCh intégrant dans et perturbant l'ADN des cellules saines ; ce qui, selon prof. Mittra, « les fait alors mourir et relâcher plus de cfCh, déclenchant de ce fait une cascade terrifiante de `' de tris cela mène à plus de mort de cellule hôte, de ce fait menant aux pathologies liées à la sepsie. » Pour évaluer cette « hypothèse, » les scientifiques ont disposé la première fois les composés qui « inactiveraient » le cfCh, y compris (a) des anticorps d'anti-histone complexés avec des nanoparticles (CNPs) cet objectif les histones dans le cfCh ; (b) DNase I, qui attaque la composante d'ADN du cfCh ; et inactive elle et (c) une combinaison nouvelle de pro-oxydant de resveratrol (un antioxydant de centrale) et de cuivre, la RCU appelée2+, qui dégrade également l'ADN dans le cfCh par l'intermédiaire du support des radicaux libres. Simultanément, ils sepsie induite chez les souris en injectant des doses variables d'une endotoxine bactérienne LPS appelé.

Tandis qu'elles injectaient seulement des LPS dans un groupe de souris, elles ont injecté chacune de CNPs, de DNase I et de RCU2+ dans les autres groupes. Les scientifiques ont voulu vérifier si les agents de cfCh-inactivation pourraient réduire la sepsie/mort provoquées par des LPS dans les souris. Et pour ceci, ils ont particulièrement regardé les paramètres suivants : les niveaux du cfCh dans les espaces extracellulaires dans les organes et la circulation, niveaux « des cytokines pro-inflammatoires » (les molécules de signalisation qui déclenchent des événements cellulaires liés à l'inflammation), des dégâts d'ADN, mort cellulaire, et inflammation dans le thymus et la rate (indicatifs de l'échec de système immunitaire, un signe classique de sepsie), et d'autres organes vitaux (poumons, cerveau, coeur, intestin grêle), foie et rein endommagent, coagulopathie et fibrinolyse, et mort.

Et ce que les scientifiques ont trouvé étaient sans précédent : tous les trois agents de cfCh-inactivation étaient efficaces en améliorant tous les paramètres liés à la sepsie, qui ont été au commencement augmentés par des LPS. Les effets sur la survie étaient les plus notables. Quand les souris étaient des doses potentiellement fatales données de LPS, seulement les souris de 10% dans à groupe LPS réservé ont survécu ; cependant, parmi les groupes de demande de règlement, DNase2+ de R-CUand j'ai augmenté le taux de survie rigoureusement, à 50%, alors que CNPs l'augmentait à 30%.

Toutes ces découvertes ont validé leur hypothèse : une des voies dans lesquelles la sepsie est entraînée est en effet l'intégration du cfCh dans la cellule hôte en bonne santé ADN et les dégâts suivants d'ADN, l'apoptose, et l'inflammation, qui déclenche un cercle vicieux et une réaction en chaîne davantage de d'apoptose et d'inflammation.

Pour vérifier que les agents de cfCh-inactivation eux-mêmes n'ont pas nui à l'ADN des cellules saines les scientifiques n'a injecté CNPs, DNase I, et R-CU2+ dans des souris sans aucun LPS. Prof. Mittra dit, « nous n'avons observé aucun dégât d'ADN chez ces souris, qui confirme nos découvertes que ces agents de cfCh-inactivation sont non-toxiques. »

Prof. Mittra est encouragé par ces découvertes, comme il dit, « des études antérieures ont montré les plus grands niveaux du cfCh dans le sérum des patients de sepsie. Nos études précédentes ont prouvé que l'inflammation est provoquée par l'intégration de cfCh et ses dégâts associés d'ADN. Nos découvertes neuves proposent que les tests cliniques précédents pour que les médicaments traitent la sepsie pourraient avoir défailli parce que les médicaments ont essayé de traiter les sympt40mes de l'inflammation plutôt qu'attaquant la cause d'origine, qui est intégration de cfCh dans l'ADN des cellules saines et de la perturbation de l'ADN. »  

La promesse de cette étude n'est pas limitée pour rechercher et demande de règlement de sepsie. Prof. Mittra ajoute, « notre groupe également a précédemment prouvé que les effets secondaires toxiques de la chimiothérapie proviennent du cfCh produit par les cellules saines qui sont détruites par les médicaments ; ceci produit un cercle vicieux assimilé de plus de mort cellulaire qui est à la base de la toxicité de la chimiothérapie. »

Prof. Mittra conclut, « cette étude a maintenant mis en valeur que « combinaison peu coûteuse de resveratrol + d'en cuivre la » est un cfcH-inactivator hautement efficace. Bien que l'étude actuelle soit une étude préclinique, nous au centre commémoratif de Tata avons commencé des tests cliniques de la phase 1 et de la phase 2 dans les malades du cancer sur la chimiothérapie basée sur ces découvertes. Un essai proposé sur des patients de sepsie a reçu l'approbation de notre Comité d'Éthique institutionnel. »

La désignation d'objectifs du cfCh a-t-elle pu être le début à encore une autre ère neuve de médicament moléculaire moderne ? Seulement qui vivra verra, mais cette étude est sûrement un pas dans le bon sens sur plusieurs fronts.

Source:
Journal reference:

Mittra, I., et al. (2020) Cell-free chromatin particles released from dying host cells are global instigators of endotoxin sepsis in mice. PLOS ONE. doi.org/10.1371/journal.pone.0229017.