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Gli scienziati scoprono il meccanismo molecolare chiave che è alla base degli aspetti differenti di sepsi

La sepsi è uno stato pericoloso che uccide annualmente milioni; è capita male e non ha trattamento specifico. Ora, i ricercatori dal centro commemorativo di Tata, India, piombo da prof. il Dott. Indraneel Mittra, hanno scoperto un meccanismo molecolare importante che è alla base degli aspetti differenti di sepsi-cromatina rilasciati dalle cellule ospiti di morte dopo l'infezione o la lesione.  Gli scienziati egualmente mettono avanti una strategia novella del trattamento per sepsi, che mira alla cromatina senza cellula.

Gli scienziati scoprono il meccanismo molecolare chiave che è alla base degli aspetti differenti di sepsi

Risposta immunitaria dell'organismo di Sepsi- la propria andata contro -è un problema sanitario importante universalmente. È basicamente “un'iper„ - risposta immunitaria dall'ente all'infezione o lesione ed è caratterizzato dal hyperinflammation, paralisi del sistema immunitario, morte delle cellule, fegato e insufficienza renale, coaguli di sangue e perfino emorragia. 30 milione di persone stimato soffrono da sepsi ogni anno, di cui 20% muoiono. Questo incredibilmente alto tasso di mortalità, combinato con una comprensione difficile di come la sepsi accade e mancanza di efficaci rimedi, significa che dobbiamo migliorare considerevolmente la nostra comprensione dell'inizio di sepsi ed inventare le strategie novelle per trattarla. Ora, in un nuovo studio importante, gli scienziati al centro avanzato per il trattamento, la ricerca e la formazione nel Cancro, centro commemorativo di Tata in India, hanno fatto le andature significative verso l'invenzione della modalità terapeutica novella per sepsi.

Il DNA in nostre celle è memorizzato come unità strettamente imballate chiamate “cromatina,„ che comprende i complessi delle proteine dell'istone e del DNA.

Precedentemente abbiamo indicato che le particelle della cromatina scaricate dalle celle di morte, nel circolazione-chiamato senza cellula (cfCh) cromatina-possono integrare nel DNA delle celle in buona salute ed interromperla, causando la morte delle cellule e l'infiammazione.„

Prof. Dott. Indraneel Mittra, centro commemorativo di Tata, India

Nell'ultimo studio, gli scienziati hanno fatto “un'ipotesi„ che quella sepsi potrebbe possibilmente essere causata da cfCh che integra in e che interrompe il DNA delle celle in buona salute; quale, secondo prof. Mittra, “poi le induce a morire e rilasciare più cfCh, quindi scintillante fuori da una cascata terrificante del `' degli ordinamenti quello piombo a più morte della cellula ospite, così piombo alle patologie in relazione con la sepsi.„ Per verificare questa “ipotesi,„ gli scienziati in primo luogo hanno preparato i composti che “avrebbero inattivato„ il cfCh, compreso gli anticorpi dell'anti-istone (a) complessati con le nanoparticelle (CNPs) quell'obiettivo gli istoni nel cfCh; (b) dnasi I, che attacca la componente del DNA di cfCh; e la inattiva e (c) una combinazione novella dell'pro-ossidante di resveratrol (un antiossidante dell'impianto) e di rame, chiamato RCU2+, che egualmente degrada il DNA nel cfCh via il media dei radicali liberi. Simultaneamente, hanno indotto la sepsi in mouse iniettando le dosi varianti di un'endotossina batterica chiamata LPS.

Mentre hanno iniettato soltanto i LPS in un gruppo di mouse, hanno iniettato ciascuna di CNPs, della dnasi I e della RCU2+ negli altri gruppi. Gli scienziati hanno voluto controllare se gli agenti d'inattivazione potessero diminuire la sepsi/morte causate dai LPS nei mouse. E per questo, specificamente hanno esaminato i seguenti parametri: i livelli di cfCh negli spazi extracellulari negli organi e la circolazione, livelli “di citochine pro-infiammatorie„ (molecole di segnalazione che avviano gli eventi cellulari relativi ad infiammazione), danno del DNA, morte delle cellule ed infiammazione nel timo e la milza (indicativi dell'errore del sistema immunitario, un segno classico di sepsi) ed altri organi vitali (polmoni, cervello, cuore, intestino tenue), fegato e rene danneggiano, coagulopathy e fibrinolisi e morte.

E che cosa gli scienziati hanno trovato erano senza precedenti: tutti gli tre agenti d'inattivazione erano efficaci nel miglioramento di tutti i parametri relativi a sepsi, che inizialmente sono stati aumentati dai LPS. Gli effetti sulla sopravvivenza erano il più notevole. Quando i mouse sono stati dati le dosi potenzialmente interne dei LPS, solo i mouse di 10% nel gruppo LPS solo sono sopravvissuto a; tuttavia, fra i gruppi del trattamento, dnasi2+ di R-CUand ho aumentato il tasso di sopravvivenza drasticamente, a 50%, mentre CNPs lo ha aumentato a 30%.

Tutti questi risultati hanno convalidato la loro ipotesi: uno dei modi in cui la sepsi è causata è effettivamente l'integrazione di cfCh nel DNA sano della cellula ospite e danno del DNA, apoptosis ed infiammazione successivi, che avvia un circolo vizioso e una reazione a catena di ulteriori apoptosis ed infiammazione.

Per verificare che gli agenti d'inattivazione stessi non nocessero al DNA delle celle in buona salute gli scienziati ha iniettato CNPs, la dnasi I e R-CU2+ nei mouse senza alcuni LPS. Prof. Mittra dice, “non abbiamo osservato alcun danno del DNA in questi mouse, che confermasse i nostri risultati che questi agenti d'inattivazione sono non tossici.

Prof. Mittra è incoraggiato da questi risultati, come dice, “studi priori ha indicato i livelli aumentati di cfCh nel siero dei pazienti di sepsi. I nostri studi precedenti hanno indicato che l'infiammazione è causata da integrazione del cfCh e dal suo danno associato del DNA. I nostri nuovi risultati suggeriscono che i test clinici precedenti affinchè le droghe trattino la sepsi potrebbero venire a mancare perché le droghe hanno tentato di trattare i sintomi di infiammazione piuttosto che attaccando la causa di origine, che è integrazione di cfCh in DNA delle celle e della rottura sane di DNA.„  

La promessa di questo studio non è limitata per ricercare ed il trattamento di sepsi. Prof. Mittra aggiunge, “il nostro gruppo egualmente precedentemente ha indicato che gli effetti secondari tossici della chemioterapia provengono dal cfCh generato dalle celle in buona salute che sono uccise dalle droghe; ciò crea un simile circolo vizioso di più morte delle cellule che è alla base della tossicità della chemioterapia.„

Prof. Mittra conclude, “questo studio ora ha evidenziato che “la combinazione economica del rame + del resveratrol„ è un cfcH-inactivator altamente efficace. Sebbene lo studio corrente sia uno studio preclinico, al centro commemorativo di Tata abbiamo cominciato test clinici di fase 1 e di fase 2 in malati di cancro sulla chemioterapia basata su questi risultati. Una prova proposta sui pazienti di sepsi ha ricevuto l'approvazione dal nostro comitato di etica istituzionale.„

Ha potuto l'ottimizzazione del cfCh essere l'inizio ad ancora un altra nuova era di medicina molecolare moderna? Soltanto chi vivrà vedrà, ma questo studio è certamente un punto nella giusta direzione su parecchie parti anteriori.

Source:
Journal reference:

Mittra, I., et al. (2020) Cell-free chromatin particles released from dying host cells are global instigators of endotoxin sepsis in mice. PLOS ONE. doi.org/10.1371/journal.pone.0229017.