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Los científicos destapan el mecanismo molecular dominante que es la base de diversos aspectos de la sepsia

La sepsia es una condición peligrosa para la vida que mata a millones anualmente; es mal entendida y no tiene ningún tratamiento específico. Ahora, los investigadores del centro conmemorativo de Tata, la India, llevada por el profesor el Dr. Indraneel Mittra, han destapado un mecanismo molecular importante que era la base de diversos aspectos de la sepsia-cromatina liberados por las células huesped de muerte después de la infección o del daño.  Los científicos también presentan una estrategia nueva del tratamiento para la sepsia, que apunta cromatina sin células.

Los científicos destapan el mecanismo molecular dominante que es la base de diversos aspectos de la sepsia

Inmunorespuesta de la carrocería de la Sepsia- la propia ida contra él-es un problema de salud importante por todo el mundo. Es básicamente - una inmunorespuesta “híper” al lado de la carrocería a la infección o daño, y es caracterizado por el hyperinflammation, parálisis del sistema inmune, muerte celular, hígado y insuficiencia renal, los coágulos de sangre, e incluso hemorragia. 30 millones de personas de estimado sufren de sepsia cada año, cuyo mueren los 20%. Esta tasa de mortalidad increíblemente alta, combinada con una comprensión pobre de cómo ocurre la sepsia y falta de remedios efectivos, significa que necesitamos perfeccionar considerablemente nuestra comprensión del inicio de la sepsia e idear estrategias nuevas para tratarla. Ahora, en un nuevo estudio importante, los científicos en el centro avanzado para el tratamiento, la investigación y la educación en el cáncer, centro conmemorativo de Tata en la India, han hecho zancadas importantes hacia la concepción de una modalidad terapéutica nueva para la sepsia.

La DNA en nuestras células se salva como unidades apretado cargadas llamadas la “cromatina,” que incluye complejos de las proteínas de la histona y de la DNA.

Mostramos previamente que las partículas de la cromatina liberadas de las células de muerte, en circulación-llamado sin células (cfCh) cromatina-pueden integrar en la DNA de células sanas y romperla, causando muerte celular y la inflamación.”

Profesor el Dr. Indraneel Mittra, centro conmemorativo de Tata, la India

En el último estudio, los científicos hicieron una “hipótesis” que esa sepsia se podría causar posiblemente por el cfCh que integraba en y que rompía la DNA de células sanas; cuál, según profesor Mittra, “entonces las hace morir y liberar más cfCh, de tal modo chispeando de una cascada aterrorizante del `' mediocre eso lleva a más muerte de la célula huesped, así llevando a las patologías sepsia-relacionadas.” Para probar esta “hipótesis,” los científicos primero prepararon las composiciones que “desactivarían” el cfCh, incluyendo (a) los anticuerpos de la anti-histona complexed con los nanoparticles (CNPs) ese objetivo las histonas en cfCh; (b) ADNasa I, que ataca el componente de la DNA del cfCh; y desactiva la y (c) una combinación nueva del favorable-oxidante del resveratrol (un antioxidante de la instalación) y del cobre, llamado la RCU2+, que también degrada la DNA en cfCh vía el ambiente de radicales libres. Simultáneamente, indujeron sepsia en ratones inyectando dosis diversas de una endotoxina bacteriana llamada LPS.

Mientras que inyectaron solamente LPS en un grupo de ratones, inyectaron cada uno de CNPs, de la ADNasa I y de RCU2+ en los otros grupos. Los científicos quisieron verificar si los agentes cfCh-que desactivaban podrían reducir la sepsia/la muerte causadas por los LPS en los ratones. Y para esto, observaban específicamente los parámetros siguientes: los niveles de cfCh en espacios extracelulares en órganos y la circulación, niveles de “cytokines favorable-inflamatorios” (las moléculas de la transmisión de señales que accionan las acciones celulares relacionadas con la inflamación), daño de la DNA, muerte celular, e inflamación en el timo y el bazo (indicativos de falla del sistema inmune, un signo clásico de la sepsia), y otros órganos vitales (pulmones, cerebro, corazón, intestino delgado), hígado y riñón dañan, coagulopathy y fibrinólisis, y muerte.

Y qué los científicos encontraron eran sin precedentes: todos los tres agentes cfCh-que desactivaban eran efectivos en el mejoramiento de todos los parámetros relacionados con la sepsia, que fueron aumentados inicialmente en los LPS. Los efectos sobre supervivencia eran los más notables. Cuando los ratones fueron dados dosis potencialmente fatales de LPS, sólo los ratones del 10% en el grupo de los LPS-solamente sobrevivieron; sin embargo, entre los grupos del tratamiento, ADNasa2+ de R-CUand aumenté la tasa de supervivencia drástico, hasta el 50%, mientras que CNPs lo aumentó hasta el 30%.

Todas estas conclusión validaron su hipótesis: una de las maneras en las cuales se causa la sepsia es de hecho la integración del cfCh en la DNA sana de la célula huesped y daño de la DNA, apoptosis, y la inflamación subsiguientes, que acciona un ciclo vicioso y una reacción en cadena del apoptosis y de la inflamación adicionales.

Para verificar que los agentes cfCh-que desactivaban ellos mismos no dañaran la DNA de células sanas a los científicos inyectó CNPs, la ADNasa I, y R-CU2+ en ratones sin ningunos LPS. Profesor Mittra dice, “no observamos ningún daño de la DNA en estos ratones, que confirme nuestras conclusión que estos agentes cfCh-que desactivan son no tóxicos.

Estas conclusión anima a profesor Mittra, como él dice, los “estudios anteriores ha mostrado niveles crecientes de cfCh en el suero de los pacientes de la sepsia. Nuestros estudios anteriores han mostrado que la inflamación es causada por la integración del cfCh y su daño asociado de la DNA. Nuestras nuevas conclusión sugieren que las juicios clínicas anteriores para que las drogas traten sepsia pudieran haber fallado porque las drogas tentativa tratar los síntomas de la inflamación bastante que atacando la causa original, que es integración del cfCh en la DNA de células y de la desorganización sanas de la DNA.”  

La promesa de este estudio no se limita para investigar y tratamiento de la sepsia. Profesor Mittra agrega, “nuestro grupo también ha mostrado previamente que los efectos secundarios tóxicos de la quimioterapia provienen el cfCh generado por las células sanas que son matadas por las drogas; esto crea un ciclo vicioso similar de más muerte celular que sea la base de la toxicidad de la quimioterapia.”

Profesor Mittra concluye, “este estudio ahora ha destacado que “combinación barata del resveratrol + del cobre la” es un cfcH-inactivator altamente efectivo. Aunque el estudio actual sea un estudio preclínico, en el centro conmemorativo de Tata hemos comenzado las juicios clínicas de la fase 1 y de la fase 2 en enfermos de cáncer en la quimioterapia basada en estas conclusión. Una juicio propuesta en pacientes de la sepsia ha recibido la aprobación de nuestro comité de ética institucional.”

¿Podía el alcance del cfCh ser el comienzo a otra nueva era de remedio molecular moderno? Solamente el tiempo dirá, solamente este estudio es seguramente un paso en la dirección correcta en varios frentes.

Source:
Journal reference:

Mittra, I., et al. (2020) Cell-free chromatin particles released from dying host cells are global instigators of endotoxin sepsis in mice. PLOS ONE. doi.org/10.1371/journal.pone.0229017.