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Le rail de la protéine de tau fournit l'analyse dans des demandes de règlement possibles pour les maladies neurodegenerative

Dans le combat contre les maladies neurodegenerative telles que la démence frontotemporal, l'Alzheimer et l'encéphalopathie traumatique continuelle, la protéine de tau est un coupable important. Trouvé abondamment en nos cellules du cerveau, le tau est normalement un lecteur d'équipe -- il met à jour la structure et la stabilité dans des neurones, et il aide avec le transport des éléments nutritifs d'une part de la cellule à l'autre.

Tout ce modifications quand le tau misfolds. Il devient collant et insoluble, totalisant et formant des embrouillements neurofibrillary dans des neurones, perturbant leur fonctionnement et éventuel les détruisant. Plus mauvais, il peut prendre probablement relativement peu de protéines misfolded de tau d'une cellule pour transformer ses voisins en défaut de fonctionnement, cellules du cerveau mourantes.

Cette forme anormale de tau commence à écarter à partir de la cellule à la cellule. Elle est réminiscente d'un problème grave qui est connu dans la biologie, les maladies appelées de prion, telles que la maladie de la vache folle. »

Kenneth S. Kosik, neurologiste d'UC Santa Barbara

D'une manière primordiale, à la différence des véritables maladies de prion, qui sont écartés par le contact avec le tissu infecté ou le fluide corporel, les maladies comme un prion telles que la démence frontotemporal et d'autres tauopathies ne sont pas contagieuses -- elles ne peuvent pas être écartées de la personne à personne ou en entrant en contact avec le tissu infecté. Cependant, la réplication est sinistrement familière : Une protéine misfolded de tau sort d'une cellule et obtient reprise par une cellule voisine normale. Elle agit alors en tant que matrice en cette cellule, Kosik a expliqué, qui produit par la suite le tau misfolded. Maintes et maintes fois, les cellules produisent et sécrètent la version toxique de knockoff du tau jusqu'à ce que les régions entières du cerveau soient affectées, qui au fil du temps volera une personne leurs fonctionnements cognitifs et matériels.

Ce qui si l'écart pourrait être contenu ? Si recueilli assez tôt, le réglage de la prolifération du tau pathologique a pu maintenir la maladie neurodegenerative du progrès, et donne au patient un coup de feu à une vie normale. Mais afin de faire cela, les scientifiques d'abord doivent comprendre comment la protéine obtient autour.

Dans un papier publié dans la nature de tourillon, Kosik et son équipe ont découvert un tel mécanisme par lequel le tau se déplace du neurone au neurone. Non seulement jette-t-il la lumière sur considérable étudiée mais bouturage plutôt mal compris de tau dans la maladie neurodegenerative, il laisse entendre une voie de contrôler la propagation du tau pathologique.

« La découverte d'un mécanisme par lequel le tau transite de la cellule à la cellule fournit un indice qui ouvrira une approche structurelle profonde aux molécules de modèle qui peuvent éviter l'écart de tau, » a dit Kosik, qui est le professeur de Harriman de la recherche en matière de neurologie dans le service d'UC Santa Barbara de moléculaire, cellulaire, et biologie du développement.

Le lecteur principal dans ce mécanisme de prise et d'écart, il s'avère, est la lipoprotéine à basse densité LRP1 appelé (protéine liée au récepteur de lipoprotéine de densité inférieure 1). Il a situé sur la membrane de cellule du cerveau et est impliqué est plusieurs procédés biologiques, parmi eux aidant le neurone rentrent le cholestérol, qui est employé en tant qu'élément de la structure cellulaire.

LRP1, les chercheurs découverts, reprend le tau en cellules voisines après qu'il s'échappe d'une cellule dans l'espace extracellulaire. Un de plusieurs récepteurs inférieurs de lipoprotéine de densité, LRP1 a été choisi par procédé d'élimination : En empêchant systématiquement l'expression de chacun des membres de cette famille par l'intermédiaire de technologie de CRISPRi, et en les exposant au tau, les chercheurs ont déterminé que l'amortissement génétique de LRP1 a effectivement empêché la prise de tau.

« Cette protéine est un en soi parce qu'elle est un peu comme une poubelle extracellulaire, » Kosik intéressant a dit. « Elle ne capte pas simplement le tau ; s'il y a d'autres déchets à l'extérieur là, ils les prennent également. »

Mais que diriez-vous du tau LRP1 identifie-t-il ? Creusant plus profond, les scientifiques ont constaté qu'une extension de la lysine acide aminée sur la protéine de tau agit en tant qu'un peu prise de contact secrète qui ouvre les trappes au neurone.

« Ainsi ce sont tous les indices, » Kosik a dit.

Arrêt de l'écart

« Puisque notre travail cellulaire a prouvé que le tau peut agir l'un sur l'autre avec le récepteur à la surface de la cellule LRP1 et que ceci entraîne l'endocytose du tau, notre hypothèse était que si nous réduisons l'expression LRP1 chez les souris nous devrions réduire la capacité pour que les neurones voisins reprennent le tau, » a expliqué l'auteur important de l'étude, chercheur post-doctoral Jennifer Rauch.

Pour desserrer leurs études in vitro, les chercheurs ont injecté le tau dans des souris, certains dont eu leurs gènes LRP1 downregulated par l'ARN d'un éliminateur LRP1. Les protéines de tau ont été liées par une petite chaîne de caractères des acides aminés à une protéine fluorescente verte pour aider les scientifiques à observer le tau après qu'il ait été injecté.

« Dès que cet élément sera dans une cellule, le connecteur acide aminé obtient la coupure, et la protéine et le tau fluorescents séparé de l'un l'autre, » Kosik ont expliqué. Ce qu'ils ont trouvé était celui chez les animaux avec LRP1 normal, le tau a eu une tendance d'écarter ; chez les souris de LRP1-suppressed, la protéine restée a mis, grand réduisant la probabilité qu'elle serait reprise et reproduite par autre, les neurones normaux. « C'est la première fois que nous avons vu l'oblitération complète de l'écart de tau, » lui a dit.

« Quand nous réduisons l'expression LRP1, nous voyons le tau réduit s'étendre chez les animaux, » a dit Rauch, qui a précédemment travaillé au rôle des protéoglycanes de sulfate de heparan sur la prise de tau. Il a précisé une étude récente qui a compris Kosik et étudiant de troisième cycle Juliana Acost-Uribe qui ont décrit un patient présentant une forme génétique sévère de tôt-début Alzheimers mais a été stocké obtenant la maladie due à une deuxième mutation qui a semblé éviter l'écart de tau. L'équipe est désireuse pour apprendre comment la mutation de ce patient en second lieu pourrait éviter le tau écarté probablement par l'interaction avec LRP1.

« Ensuite, » Rauch a dit, « nous nous concentrons sur essayer de déchiffrer la surface adjacente de l'interaction tau-LRP1 et de comprendre si ceci pourrait être un objectif médicament-capable. »

Source:
Journal reference:

Rauch, J.N., et al. (2020) LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5.