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Tenere la carreggiata il proteina tau rende la comprensione nei trattamenti possibili per le malattie neurodegenerative

Nella lotta contro le malattie neurodegenerative quali demenza frontotemporal, Alzheimer e l'encefalopatia traumatica cronica, il proteina tau è un colpevole importante. Trovato abbondantemente in nostre cellule cerebrali, la tau è normalmente un giocatore di gruppo -- mantiene la struttura e la stabilità all'interno dei neuroni ed aiuta con il trasporto delle sostanze nutrienti da una parte della cella ad un altro.

Tutto quel cambiamenti quando la tau misfolds. Diventa appiccicosa ed insolubile, cumulando e formando i grovigli neurofibrillary all'interno dei neuroni, interrompendo la loro funzione ed infine uccidendoli. Peggio, probabilmente può catturare relativamente pochi proteina tau misfolded da una cella per trasformare i sui vicini nel funzionare male, cellule cerebrali di morte.

Questo modulo anormale della tau comincia spargersi dalla cella alla cella. È rievocativo di un problema grave che è conosciuto nella biologia, chiamato malattie da prioni, quale la malattia della mucca pazza.„

Kenneth S. Kosik, neuroscenziato del UC Santa Barbara

D'importanza, a differenza delle malattie da prioni vere, che sono sparsi tramite il contatto con il tessuto o il liquido corporeo infettato, le malattie del tipo di prione quale demenza frontotemporal ed altri tauopathies non sono contagiose -- non possono essere sparse da personale o entr inare contatto con il tessuto infettato. Tuttavia, la replica è stranamente abituata: Un proteina tau misfolded esce di una cella ed ottiene preso da una cella vicina normale. Poi funge da modello in quella cella, Kosik ha spiegato, che successivamente redige la tau misfolded. Continuamente, le celle producono e secernono la versione tossica di knockoff della tau finché le intere regioni del cervello non siano commoventi, che ruberà col passare del tempo una persona delle loro funzioni conoscitive e fisiche.

Che cosa se la diffusione potesse essere contenuta? Se catturato abbastanza presto, gestire la proliferazione della tau patologica ha potuto tenere la malattia neurodegenerative dalla progressione e dà al paziente uno scatto ad una vita normale. Ma per fare quello, gli scienziati in primo luogo devono capire come la proteina ottiene intorno.

In un documento pubblicato nella natura del giornale, Kosik ed il suo gruppo hanno scoperto un tale meccanismo da cui la tau viaggia dal neurone al neurone. Non solo fa luce sullo studiato su estesamente ma la propagazione piuttosto capita male di tau nella malattia neurodegenerative, suggerisce un modo gestire la diffusione della tau patologica.

“La scoperta di un meccanismo da cui la tau transita dalla cella alla cella fornisce una bugna che aprirà un approccio strutturale profondo alle molecole di progettazione che possono impedire la diffusione di tau,„ ha detto Kosik, che è il professore di Harriman di ricerca nella neuroscienza nel dipartimento del UC Santa Barbara di molecolare, cellulare e la biologia dello sviluppo.

Il giocatore principale in questo meccanismo dell'assorbimento e della diffusione, risulta, è la lipoproteina a bassa densità chiamata LRP1 (proteina in relazione con il ricevitore della lipoproteina di densità bassa 1). Ha individuato sulla membrana di cellula cerebrale ed è implicato è parecchi trattamenti biologici, fra loro che aiutano il neurone contiene il colesterolo, che è usato come componente della struttura cellulare.

LRP1, i ricercatori scoperti, prende la tau in celle vicine dopo che sfugge a da una cella nello spazio extracellulare. Uno di parecchi ricevitori della lipoproteina di densità bassa, LRP1 è stato scelto tramite il trattamento dell'eliminazione: Sistematicamente inibendo l'espressione di ciascuno dei membri di questa famiglia via la tecnologia di CRISPRi ed esponendoli alla tau, i ricercatori hanno determinato che fare tacere genetico di LRP1 efficacemente ha inibito l'assorbimento di tau.

“Questa proteina è un un per diritto proprio perché è un po'come una pattumiera extracellulare,„ Kosik interessante ha detto. “Non prende appena la tau; se ci sono altri rifiuti là fuori, egualmente lo prendono.„

Ma che cosa circa la tau LRP1 sta riconoscendo? Scavando più profondo, gli scienziati hanno trovato che un allungamento della lisina dell'amminoacido sul proteina tau funge da genere della stretta di mano segreta che apre le porte al neurone.

“Così queste sono tutte le bugne,„ Kosik ha detto.

Fermata della diffusione

“Poiché il nostro lavoro cellulare ha indicato che la tau può interagire con il ricevitore LRP1 della cella-superficie e che questa causa il endocytosis della tau, la nostra ipotesi era che se diminuiamo l'espressione LRP1 nei mouse dovremmo diminuire la capacità affinchè i neuroni vicini prendessimo la tau,„ ha spiegato l'autore principale dello studio, il ricercatore postdottorale Jennifer Rauch.

Per appoggiare i loro studi in vitro, i ricercatori hanno iniettato la tau nei mouse, alcuni di cui hanno avuti loro geni LRP1 downregulated da un RNA del soppressore LRP1. I proteina tau sono stati limitati da una piccola serie di amminoacidi ad una proteina fluorescente verde per aiutare gli scienziati ad osservare la tau dopo che è stata iniettata.

“Non appena questa costruzione è in una cella, il connettore dell'amminoacido ottiene il taglio e la proteina e la tau fluorescenti a parte da a vicenda,„ Kosik hanno spiegato. Che cosa hanno trovato era quello negli animali con LRP1 normale, la tau ha avuto una tendenza a sparger; nei mouse di LRP1-suppressed, la proteina restata ha messo, notevolmente diminuendo la probabilità che sarebbe stata presa e ripiegato stata da altra, neuroni normali. “Questo è la prima volta abbiamo veduto l'obliterazione completa della diffusione di tau,„ lui ha detto.

“Quando diminuiamo l'espressione LRP1, vediamo la tau diminuita spargerci negli animali,„ ha detto Rauch, che precedentemente ha lavorato al ruolo dei proteoglicani del solfato di heparan sull'assorbimento di tau. Ha precisato uno studio recente che ha incluso Kosik ed il dottorando Juliana Acost-Uribe che hanno descritto un paziente con un modulo genetico severo dell'presto-inizio Alzheimers ma è stata risparmiata che ottiene la malattia dovuto una seconda mutazione che è sembrato impedire la diffusione di tau. Il gruppo è entusiasta imparare come la mutazione di questo paziente in secondo luogo potrebbe impedire la tau sparsa possibilmente interagendo con LRP1.

“Dopo,„ Rauch ha detto, “stiamo mettendo a fuoco sulla prova di decifrare l'interfaccia dell'interazione tau-LRP1 e di capire se questo potesse essere un obiettivo droga capace.„

Source:
Journal reference:

Rauch, J.N., et al. (2020) LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5.